芪參益氣滴丸改善急性心肌梗死后左室重構(gòu)、心功能療效及安全性的Meta分析

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急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)作為一種具有高致殘率和高致死率的心血管臨床綜合征，是當(dāng)今威脅人類健康的主要疾病之一[1]。盡管現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療急性心肌梗死的理念和手段不斷進(jìn)步，療效確切，但醫(yī)療實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，不少規(guī)范治療的病人仍不可避免地發(fā)生心室重構(gòu)，最終致心功能進(jìn)行性惡化，嚴(yán)重影響了生活質(zhì)量及遠(yuǎn)期預(yù)后。新近研究顯示，中醫(yī)藥的加載運(yùn)用在改善急性心肌梗死后病人心功能、生活質(zhì)量及遠(yuǎn)期預(yù)后等方面大有裨益[2]。作為益氣活血類中成藥的代表之一，芪參益氣滴丸近年來越來越多地被運(yùn)用到急性心肌梗死的防治中，但因缺乏高質(zhì)量研究證據(jù)及療效系統(tǒng)評價(jià)文獻(xiàn)的支持，一直未得到廣泛認(rèn)可。本研究通過對常規(guī)西藥加用芪參益氣滴丸治療急性心肌梗死的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)進(jìn)行Meta分析，系統(tǒng)評價(jià)芪參益氣滴丸改善急性心肌梗死后心室重構(gòu)及心功能療效和安全性，為其臨床應(yīng)用提供較為可靠的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究設(shè)計(jì)：RCT。②研究對象：符合急性心肌梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，年齡、性別、病程以及心肌梗死類型、是否行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)治療等不限。③干預(yù)措施：對照組采用常規(guī)西藥干預(yù)[符合指南規(guī)范[1]，包括抗凝藥物、抗血小板聚集藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、硝酸酯類、他汀類藥物、β受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑等]；試驗(yàn)組采用常規(guī)西藥聯(lián)合芪參益氣滴丸(天津天士力公司生產(chǎn))治療。④結(jié)局指標(biāo)：至少采用下列1項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)，包括心臟超聲指標(biāo)[左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)]、N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)/血清腦鈉肽(BNP)、6 min步行試驗(yàn)(6MWT)；不良反應(yīng)及安全性指標(biāo)(主要包括肝腎功能及血、尿、便三大常規(guī))。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 未嚴(yán)格遵循急性心肌梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)納入病例的RCT；干預(yù)措施含有同芪參益氣滴丸作用類似的中藥制劑的RCT；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和機(jī)制研究、自身對照、個(gè)案報(bào)道、綜述等非RCT文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBMdisc)、PubMed、EMbase。中文檢索詞：“芪參益氣滴丸”“急性心肌梗死”。英文檢索詞：“QiShenYiQi” “acute myocardial infarction”，采用主題詞或自由詞檢索，檢索期限自各數(shù)據(jù)庫創(chuàng)建至2018年12月，僅限中英文文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評價(jià) 由兩名研究員獨(dú)立瀏覽文獻(xiàn)標(biāo)題及摘要，剔除明顯不符文獻(xiàn)；詳細(xì)閱讀余下文獻(xiàn)，納入合格文獻(xiàn)并評價(jià)其質(zhì)量。質(zhì)量評價(jià)采用Cochrane Reviewer′s Handbook5.1.0提供的評價(jià)方法，具體如下：從隨機(jī)分組、分配隱藏、盲法(包括對受試者、試驗(yàn)人員及結(jié)局評估員施盲)、資料數(shù)據(jù)完整度、意向性報(bào)告等方面評估納入RCT的質(zhì)量，分為“Low Risk”“High Risk”“Unclear Risk”3個(gè)等級(jí)。Low Risk指隨機(jī)序列產(chǎn)生、隱藏隨機(jī)分配方案及施盲的方法正確且做了詳細(xì)描述，或數(shù)據(jù)資料完整，或無意向性報(bào)告及其他偏倚等，表明低偏倚可能；High Risk指方法使用不正確，或數(shù)據(jù)資料不完整，或存在意向性報(bào)告及其他偏倚，表明高偏倚可能；Unclear Risk指未做描述，信息不全難以做出判斷，表明發(fā)生偏倚的可能性不明確。若文獻(xiàn)篩選和質(zhì)量評價(jià)過程中出現(xiàn)意見分歧，可通過商討或咨詢第3名研究員來解決。

1.4 資料提取 數(shù)據(jù)資料由兩位研究員獨(dú)立提取并進(jìn)行交叉檢查后錄入數(shù)據(jù)提取表。資料內(nèi)容包括研究者、研究類型、受試者一般特征、干預(yù)措施、測量結(jié)果等。如資料提取過程中出現(xiàn)意見分歧，可通過商討或咨詢第3位研究員決定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 運(yùn)用RevMan5.3.5軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，二分類資料與連續(xù)變量資料分別采用相對危險(xiǎn)度(RR)和加權(quán)均方差(WMD)作為效應(yīng)量，兩者均以95%置信區(qū)間(95%CI)表示。首先分析各RCT間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，運(yùn)用χ2檢驗(yàn)，顯著性水平設(shè)定為α=0.1。若無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0．1或I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若異質(zhì)性明顯(P<0．1或I2>50%)，首先仔細(xì)分析、查找異質(zhì)性的來源，去除明確造成結(jié)果不一致的研究，必要時(shí)行敏感性分析或亞組分析；當(dāng)異質(zhì)性來源不明，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型或描述性分析。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果 根據(jù)檢索策略，共檢索出文獻(xiàn)77篇，經(jīng)嚴(yán)格篩選最終納入10篇[3-12]合格文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)。詳見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入研究的一般特征

2.2.1 一般情況 10個(gè)RCT中共納入受試者1 052例，其中試驗(yàn)組529例，對照組523例，治療前試驗(yàn)組與對照組年齡、性別等基線資料具有可比性。6個(gè)RCT[3-6，8，12]中受試者行PCI治療，4個(gè)RCT[7，9-11]中受試者未行PCI治療。各RCT對照組為單純常規(guī)西藥治療，試驗(yàn)組以常規(guī)西藥加用芪參益氣滴丸作為干預(yù)措施，療程6周至1年。結(jié)局指標(biāo)中10篇文獻(xiàn)均采用心臟超聲指標(biāo)(包括LVEF、LVESD、LVEDD)作為評價(jià)指標(biāo)，其中3篇[9-11]僅測量LVEF、LVEDD，2篇[5，8]僅測量LVEF；4篇[4，10-12]采用BNP作為評價(jià)指標(biāo)；2篇[6-7]采用NT-proBNP作為評價(jià)指標(biāo)；2篇[5，10]采用6MWT作為評價(jià)指標(biāo)。此外，有4篇[3，5-7]文獻(xiàn)在研究期間觀察了不良反應(yīng)及安全性指標(biāo)。詳見表1。

2.2.2 質(zhì)量評價(jià) 10個(gè)RCT中均提及隨機(jī)分組，僅5個(gè)RCT[3，5，8-10]采用隨機(jī)數(shù)字表法分組，其余未具體說明分組方法；有2個(gè)RCT[3，8]使用雙盲、2個(gè)RCT[5-6]使用單盲，均未具體說明設(shè)盲對象及手段，其余未描述盲法；有2個(gè)RCT[8-9]報(bào)道失訪情況，但未做意向性分析；所有RCT均提及分配隱藏。各研究不排除出現(xiàn)各種偏倚可能，文獻(xiàn)質(zhì)量較低，結(jié)果報(bào)告需謹(jǐn)慎。

2.3 療效評價(jià)的Meta分析

2.3.1 LVEF 10個(gè)RCT將LVEF作為評價(jià)指標(biāo)，共計(jì)受試者1 052例，各研究結(jié)果間存在高度異質(zhì)性

(P<0.01，I2=85%)，可能與各研究中心臟超聲測量醫(yī)師及儀器設(shè)備型號(hào)不同有關(guān)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：常規(guī)西藥聯(lián)合芪參益氣滴丸可進(jìn)一步改善心肌梗死后病人LVEF，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=5.77，95%CI(3.68，7.86)，P<0.01]。詳見圖2。

2.3.2 LVEDD 8個(gè)RCT將LVEDD作為評價(jià)指標(biāo)，共計(jì)受試者761例，各研究結(jié)果間存在高度異質(zhì)性(P<0.01，I2=91%)，可能與各研究中心臟超聲測量醫(yī)師及儀器設(shè)備型號(hào)不同有關(guān)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：與單純西藥治療相比，加用芪參益氣滴丸可有效縮小LVEDD，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-3.46，95%CI(-4.90，-2.02)，P<0.01]。詳見圖3。

2.3.3 LVESD 5個(gè)RCT將LVESD作為評價(jià)指標(biāo)，共計(jì)受試者497例，各研究結(jié)果間有高度異質(zhì)性(P<0.01，I2=82%)，可能與各研究中心臟超聲測量醫(yī)師及儀器設(shè)備型號(hào)不同有關(guān)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：與單純西藥治療相比，加用芪參益氣滴丸能更有效地減小LVESD，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-3.37，95%CI(-6.10，-0.65)，P=0.02]。詳見圖4。

2.3.4 BNP/NT-proBNP 4個(gè)RCT將BNP作為心功能療效指標(biāo)，共計(jì)受試者275例，各研究間存在高度異質(zhì)性(P<0.01，I2=91%)，可能與各研究中血清標(biāo)本抽取的時(shí)間、檢測的儀器設(shè)備及方法不同有關(guān)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：與單純西藥治療相比，加用芪參益氣滴丸能更有效降低BNP水平，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-44.96，95%CI(-70.04，-19.87)，P<0.01]。2個(gè)RCT將NT-proBNP作為心功能療效指標(biāo)，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.29，I2=10%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果表明：與單純西藥治療相比，加用芪參益氣滴丸能更有效降低NT-proBNP水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-61.65，95%CI(-91.77，-31.54)，P<0.01]。詳見圖5、圖6。

2.3.5 6MWT 2個(gè)RCT將6MWT作為心功能療效指標(biāo)，各研究間存在高度異質(zhì)性(P=0.01，I2=91%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果表明：試驗(yàn)組與對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=27.51，95%CI(-15.47，70.50)，P=0.21]。詳見圖7。

表1 納入研究基本情況

注：T為試驗(yàn)組，C為對照組；結(jié)局指標(biāo)中，①代表LVEF，②代表LVESD，③代表LVEDD，④代表BNP，⑤代表NT-proBNP，⑥代表6MWT；安全性指標(biāo)中，a代表血常規(guī)，b代表尿常規(guī)，c代表便常規(guī)，d代表肝腎功能

圖2 兩組LVEF值比較的Meta分析

圖3 兩組LVEDD值比較的Meta分析

圖4 兩組LVESD值比較的Meta分析

圖5 兩組BNP值比較的Meta分析

圖6 兩組NT-proBNP值比較的Meta分析

圖7 兩組6MWT值比較的Meta分析

2.4 安全性評價(jià) 4篇文獻(xiàn)觀察了療程期間受試者的不良反應(yīng)及安全性指標(biāo)。安全性指標(biāo)主要包括肝腎功能及血、尿、便三大常規(guī)等。研究期間均未提示與服藥有關(guān)的不良反應(yīng)，兩組安全性指標(biāo)治療前后亦無明顯變化。因此，芪參益氣滴丸在實(shí)際應(yīng)用中有較好的安全性。

3 討 論

3.1 納入研究的質(zhì)量 ①本研究通過嚴(yán)格篩選納入10個(gè)RCT，僅有5個(gè)RCT按照隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行隨機(jī)分組；僅有4個(gè)RCT提及盲法，但未具體描述實(shí)施方法；所有RCT均未描述分配隱藏方案、數(shù)據(jù)資料完整性以及是否存在意向性報(bào)告等，故均存在選擇偏倚、實(shí)施偏倚、測量偏倚等多種偏倚可能。②辨證論治乃中醫(yī)學(xué)之大本大宗，芪參益氣滴丸適用于氣虛血瘀型胸痹，本研究中僅4個(gè)RCT報(bào)道納入受試者的證型為氣虛血瘀型。③所有研究中僅4篇說明了試驗(yàn)組芪參益氣滴丸的批號(hào)及具體加服時(shí)間窗，僅3篇具體描述了試驗(yàn)設(shè)備型號(hào)及評價(jià)指標(biāo)的測量方法，各研究的療程時(shí)間也不盡相同。上述差異都是研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性的來源，同時(shí)，所有研究均不排除各種偏倚可能。本研究中納入文獻(xiàn)的總體質(zhì)量偏低，影響了本研究結(jié)果的可信度及證據(jù)強(qiáng)度。

3.2 本研究的指導(dǎo)意義及局限性 AMI是心血管領(lǐng)域具有高致殘率、高致死率的危急重癥，PCI等手術(shù)干預(yù)是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療AMI的重要手段，迅速、有效地開通罪犯血管，挽救病人生命固然重要，但如何逆轉(zhuǎn)或延緩心室重構(gòu)、防止心功能惡化等，改善病人遠(yuǎn)期預(yù)后亦十分重要。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為AMI屬“真心痛”范疇，素體本虛，精血漸衰，飲食失調(diào)，七情內(nèi)傷等原因?qū)е绿禎?、血瘀?nèi)生，痰瘀合而為邪，凝著于脈管阻遏氣血運(yùn)行致心脈痹阻而發(fā)病。病機(jī)以“本虛標(biāo)實(shí)”為主，心肌梗死后的恢復(fù)期更以“本虛為主，而兼實(shí)邪”，其中以氣虛痰瘀為要，故治療該病癥關(guān)鍵在于益氣活血、化瘀止痛[13]。芪參益氣滴丸組方配伍合理嚴(yán)謹(jǐn)，具有益氣通脈活絡(luò)之功，現(xiàn)代研究證實(shí)[14]：芪參益氣滴丸具有增加冠狀動(dòng)脈血流量，改善心肌供血和供氧，改善微循環(huán)，調(diào)脂穩(wěn)斑，抗血小板聚集，抗炎癥反應(yīng)，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞等作用，在急性心肌梗死后的治療上有著整體調(diào)節(jié)、作用多靶點(diǎn)等獨(dú)特優(yōu)勢。本Meta研究結(jié)果顯示，在急性心肌梗死后的防治中，較單純西藥治療，加用芪參益氣滴丸可一定程度提高LVEF；縮小LVEDD、LVESD；可有效降低BNP/NT-proBNP等與遠(yuǎn)期預(yù)后相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。同時(shí)，各研究期間未提示服藥引起的不良反應(yīng)及安全性指標(biāo)異常。因此，芪參益氣滴丸在臨床應(yīng)用中有著較好療效及安全性。但限于研究觀察期限較短，對遠(yuǎn)期改善病人心功能各項(xiàng)指標(biāo)、再入院率及心血管終點(diǎn)事件發(fā)生率尚無確切證據(jù)。此外，由于本研究中納入的文獻(xiàn)質(zhì)量較低，各研究多數(shù)存在異質(zhì)性及各種偏倚風(fēng)險(xiǎn)，影響了本研究結(jié)果的可靠性。這些問題有待于今后基于循證醫(yī)學(xué)原則和辨證論治的大樣本、多中心、隨機(jī)、雙盲RCT的開展，從而為中醫(yī)藥防治急性心肌梗死后的療效及安全性提供較為可靠的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。