理氣活血滴丸治療冠心病慢性穩(wěn)定型心絞痛安全性及有效性的前瞻性、單臂、多中心Ⅳ期臨床研究

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冠心病心絞痛是危害人類健康的重大疾病，多發(fā)于中老年人，發(fā)病率和患病率逐年增高，已成為導(dǎo)致老年人死亡的最主要原因之一[1]。其中，最為常見的是慢性穩(wěn)定型心絞痛，指心絞痛的發(fā)作程度、發(fā)作頻率、性質(zhì)及誘發(fā)因素在數(shù)周內(nèi)無(wú)明顯變化[2]。越來(lái)越多的基礎(chǔ)和臨床研究表明，中藥治療冠心病心絞痛具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)和地位[2-5]。因此，積極探索中藥在治療冠心病心絞痛中的作用及機(jī)制，是進(jìn)一步提高冠心病心絞痛療效的重要途徑之一[6]、理氣活血滴丸是我國(guó)自主研發(fā)上市的苗藥新藥(新藥證書編號(hào)：國(guó)藥證字Z20120021)，由大果木姜子、艾片、川芎、薤白組方，功效為溫陽(yáng)寬胸、理氣活血。主治中醫(yī)證屬心陽(yáng)不足、心血瘀阻的冠心病穩(wěn)定型心絞痛病人。Ⅱ期、Ⅲ期臨床研究結(jié)果表明，理氣活血滴丸在減輕心絞痛癥狀積分，降低心絞痛疼痛程度、發(fā)作次數(shù)，縮短心絞痛持續(xù)時(shí)間，改善胸痛、胸悶、氣短、心悸、畏寒等癥狀具有顯著療效，其療效與復(fù)方丹參滴丸相當(dāng)，且具有較好的安全性。為進(jìn)一步闡述理氣活血滴丸上市后臨床合理用藥的關(guān)鍵問(wèn)題，于2016年3月—2017年8月開展了此項(xiàng)全國(guó)性、大規(guī)模、標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化、多中心Ⅳ期臨床研究，旨在進(jìn)一步系統(tǒng)闡明理氣活血滴丸在冠心病慢性穩(wěn)定型心絞痛人群廣泛使用條件下的安全性和有效性，為理氣活血滴丸臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥40歲，男女不限；②確診為冠心病慢性穩(wěn)定型心絞痛病人；③血常規(guī)、肝功能、腎功能符合要求；④病人自愿簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛；②嚴(yán)重心肺功能障礙[紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)≥Ⅲ級(jí)]、重度心律失常；③非冠心病性心絞痛，以及未控制的高血壓[收縮壓(SBP)≥160 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒張壓(DBP)≥100 mmHg]；④同時(shí)合并重度神經(jīng)官能癥、更年期癥候群、頸椎病、食道裂孔疝、膽及食道源性胸痛等研究者認(rèn)為干擾客觀評(píng)價(jià)者；⑤已知或懷疑對(duì)本研究藥物過(guò)敏者或過(guò)敏體質(zhì)者；⑥準(zhǔn)備妊娠、妊娠期、哺乳期婦女、育齡婦女不同意在用藥期間采取避孕措施者。

1.2 研究方法 本研究是一項(xiàng)前瞻性、單臂、多中心的Ⅳ期臨床研究(臨床研究注冊(cè)號(hào)：ChiCTR-OIC-16008797)，計(jì)劃入組2 400例。病人根據(jù)年齡、吸煙情況、合并疾病(高膽固醇血癥、高血壓、糖尿病)以及聯(lián)合使用藥物(硝酸酯類制劑、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、他汀類藥物、阿司匹林、降糖藥物等)進(jìn)行分層分析。

1.3 治療方法 理氣活血滴丸，口服，每次10丸，每日3次，連續(xù)服用4周。允許伴隨疾病基礎(chǔ)用藥治療，如維生素類、化學(xué)調(diào)脂藥、阿司匹林等；允許合并使用硝酸酯類、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等。

1.4 觀察指標(biāo) 篩選期內(nèi)采集人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料及基本病史；篩選期、服藥4周后檢測(cè)血、尿、便常規(guī)及肝腎功能、血糖、血脂、心電圖，采用美國(guó)西雅圖心絞痛生活質(zhì)量問(wèn)卷評(píng)價(jià)病人生活質(zhì)量情況；篩選期、服藥2周后和服藥4周后記錄一般生命體征，心絞痛的發(fā)作情況和硝酸甘油停減情況；試驗(yàn)中觀察和記錄不良事件及不良反應(yīng)，研究藥物和合并用藥的使用情況。用藥180 d后隨訪心血管事件的發(fā)生情況。

1.5 療效評(píng)價(jià)

1.5.1 心絞痛癥狀療效 分別于篩選期、服藥2周后、服藥4周后檢查和記錄心絞痛情況，如心絞痛發(fā)作的疼痛程度、發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時(shí)間。參照表1的標(biāo)準(zhǔn)分別計(jì)分，3項(xiàng)得分相加得到心絞痛癥狀總分。

表1 心絞痛癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

心絞痛的療效由心絞痛評(píng)分總分的變化情況來(lái)判定，分為顯效、有效、無(wú)效和加重。顯效：心絞痛癥狀消失或基本消失，心絞痛評(píng)分總分下降≥70%；有效：疼痛發(fā)作次數(shù)、程度及持續(xù)時(shí)間有明顯減輕，心絞痛評(píng)分下降≥30%且<70%；無(wú)效：心絞痛癥狀基本無(wú)改善，心絞痛癥狀評(píng)分下降<30%且≥0；加重：心絞痛癥狀均有加重，即心絞痛癥狀總分下降<0。

1.5.2 硝酸甘油減停率 分別于篩選期、服藥2周后、服藥4周后記錄硝酸甘油的服用情況，包括含服量、日使用次數(shù)和周服用量，由硝酸甘油的使用情況來(lái)判定。未用：未服用硝酸甘油者；停藥：治療后完全停服；減量：治療后較治療前藥物用量減少50%以上；不變：治療后藥物用量減少不足50%。

1.5.3 心電圖療效 分別于篩選期、服藥4周后檢查和記錄1次，由心電圖改變的情況判定。顯效：心電圖恢復(fù)至“大致正?！被蜻_(dá)到“正常心電圖”；有效：ST段降低者以治療后回升0.05 mV以上，但未達(dá)正常水平，在主要導(dǎo)聯(lián)倒置T波改變變淺(達(dá)25%以上者)，或T波由平坦變?yōu)橹绷?，房室或室?nèi)傳導(dǎo)阻滯改善；無(wú)效：心電圖基本與治療前相同；加重：ST段較治療前降低0.05 mV以上，在主要導(dǎo)聯(lián)倒置T波加深(達(dá)25%以上)或直立T波變平坦，平坦T波變倒置，以及出現(xiàn)異位心律、房室傳導(dǎo)阻滯或室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯。

1.6 樣本量 根據(jù)Ⅳ期臨床研究國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，本研究擬入組2 000例有效病例，按20%脫落率計(jì)算，確定樣本量為2 400例。

2 結(jié) 果

2.1 人口學(xué)資料 本研究于2016年3月—2017年8月在全國(guó)41家研究中心共入組2 433例病人，其中安全數(shù)據(jù)集(SS)2 431例，全分析集(FAS)2 425例，符合方案數(shù)據(jù)集(PPS)2 173例，脫落183例。詳見表2。入組病例人口學(xué)基本信息詳見表3。

表2 入組病例及安全性、有效性分析人群

表3 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料(n=2 425)

2.2 依從性 研究用藥全部服用者2 060例(84.95%)，偶爾漏服者221例(9.11%)，未填者32例(1.32%)。未能完成用藥的原因，忘記160例(53.87%)，占到一半以上，不良反應(yīng)70例(23.57%)，對(duì)試驗(yàn)藥物失去信心11例(3.70%)，患其他疾病3例(1.01%)，其他原因53例(17.85%)。詳見表4。

2.3 療效評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3.1 心絞痛癥狀療效 心絞痛癥狀的總體療效：服藥2周后，顯效328例，有效410例，有效率(顯效+有效)33.15%；服藥4周后，顯效905例，有效678例，有效率72.45%。分層因素中，是否有介入史，是否使用心肌代謝藥、抗血小板聚集藥、冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、他汀類、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、膽固醇吸收抑制劑對(duì)服用4周后的有效率有影響(P<0.05)。而年齡(<65歲或≥65歲)、心率(正?；虍惓?以及是否合并用藥、疾病、吸煙史、合并用藥等因素對(duì)心絞痛癥狀4周后的有效率沒有影響(P>0.05)。詳見表5。

表4 病人用藥依從性情況

表5 心絞痛癥狀4周末有效率分層因素結(jié)果

單項(xiàng)心絞痛癥狀中，①心絞痛疼痛程度：服藥2周后，顯效329例，有效389例，有效率32.20%；服藥4周后，顯效903例，有效488例，有效率63.60%。②心絞痛發(fā)作次數(shù)：服藥2周后，顯效357例，有效486例，有效率38.41%；服藥4周后，顯效999例，有效565例，有效率72.71%。③心絞痛持續(xù)時(shí)間：服藥2周后，顯效331例，有效569例，有效率40.43%；服藥4周后，顯效909例，有效582例，有效率68.30%。

2.3.2 硝酸甘油停減率 服藥2周后與篩選期相比，硝酸甘油停藥196例(8.10%)，減藥281例(11.60%)，2周停減率59.30%；服藥4周后，停藥495例(20.40%)，減藥218例(9.00%)，4周停減率88.80%。分層因素中，年齡(<65歲或≥65歲)、心率(正常或異常)、是否合并疾病、是否使用心肌代謝藥、鈣離子拮抗劑、葡萄糖苷酶抑制劑、β受體阻滯劑對(duì)有效率有影響(P<0.05)。詳見表6。

2.3.3 心電圖療效 服藥4周后與篩選期心電圖的改變情況比較，顯效287例(11.80%)，有效533例(21.90%)，總有效率52.53%。分層因素中，年齡(<65歲或≥65歲)、吸煙史(不吸煙、已戒煙、未戒煙)、介入史(是或否)、心率(正?；虍惓?、是否使用心肌代謝藥、冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β受體阻滯劑對(duì)有效率有影響(P<0.05)。是否有合并用藥、合并疾病、有無(wú)吸煙史、合并用藥等分層因素對(duì)心電圖療效沒有影響(P>0.05)。詳見表7。

表6 硝酸甘油4周停減率的分層因素結(jié)果

表7 心電圖療效4周末有效率的分層因素結(jié)果

2.4 不良反應(yīng) 2 431例病人在治療及治療后180 d的隨訪過(guò)程中，出現(xiàn)不良事件494例(20.32%，共報(bào)告835例次不良事件)，其中與藥物可能有關(guān)的不良事件123例(5.06%，可能與藥物有關(guān)的不良事件163例次)，嚴(yán)重不良事件7例(0.29%)。其中未服藥前存在的不良事件373次，單用理氣活血滴丸出現(xiàn)的不良事件46次，服用理氣活血滴丸和硝酸甘油出現(xiàn)的不良事件14次，服用理氣活血滴丸聯(lián)合其他藥物出現(xiàn)的不良事件775次。主要不良反應(yīng)中，發(fā)生率前幾位的為高密度脂蛋白升高(2.55%)、低密度脂蛋白升高(3.66%)、三酰甘油升高(3.29%)、尿白細(xì)胞升高(1.60%)、尿隱血陽(yáng)性(1.11%)、頭痛(1.19%)、頭暈(1.44%)、高血糖(2.76%)和胃部不適(1.44%)，經(jīng)停藥或?qū)ΠY治療后均恢復(fù)正常。7例嚴(yán)重不良事件均與藥物無(wú)關(guān)或可能無(wú)關(guān)，轉(zhuǎn)歸均為恢復(fù)或好轉(zhuǎn)。

2.5 終點(diǎn)事件隨訪情況 完成180 d隨訪的病例共2 371例(97.53%)，其中，急性心肌梗死40例(1.65%)，溶栓2例(0.08%)，介入20例(0.82%)，進(jìn)行搭橋手術(shù)3例(0.12%)，再住院205例(8.43%)，心力衰竭18例(0.74%)。

2.6 生活質(zhì)量評(píng)估 對(duì)生活質(zhì)量評(píng)估從以下6個(gè)維度分析，包括生活質(zhì)量總積分、軀體活動(dòng)受限程度、心絞痛穩(wěn)定狀態(tài)、心絞痛發(fā)作情況、治療滿意程度和疾病認(rèn)知程度方面，篩選期與治療4周后差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。表明理氣活血滴丸能明顯提高病人生活質(zhì)量。詳見表8。

表8 生活質(zhì)量問(wèn)卷得分情況

3 討 論

冠心病在中醫(yī)學(xué)中屬于“胸痹”“心痛”等范疇，胸痹心痛的主要病機(jī)為陽(yáng)微陰弦、胸陽(yáng)痹阻，病位在心腎，病性為本虛標(biāo)實(shí)。其本虛主要表現(xiàn)為氣虛血瘀證和氣陰兩虛證，標(biāo)實(shí)則以血瘀證及痰濁痹阻證為多[7-8]。中藥治療冠心病在改善癥狀、減少心絞痛發(fā)作方面同樣療效確切且迅速[9-11]。

理氣活血滴丸來(lái)源于20世紀(jì)70年代貴陽(yáng)中醫(yī)學(xué)院邱德文教授對(duì)米槁的臨床應(yīng)用和藥理學(xué)研究，將苗族用藥習(xí)慣與現(xiàn)代中醫(yī)理論相結(jié)合，研制了以大果木姜子為主藥，輔以薤白、川芎、艾片組方的理氣活血滴丸，用于治療冠心病穩(wěn)定型心絞痛。簡(jiǎn)而言之，理氣活血滴丸是以大果木姜子辛、溫、無(wú)毒，溫通散寒、理氣止痛為君，輔以艾片辛、苦、走竄，通諸竅、散郁火、消腫止痛，增強(qiáng)大果木姜子溫通止痛之功，川芎辛、溫，活血行氣、祛風(fēng)止痛，薤白辛、苦、溫，通陽(yáng)散結(jié)、行氣導(dǎo)滯。四藥合用芳香溫通、理氣止痛。此外，全部組方為純天然植物藥，不含蟲類藥成分，無(wú)異體蛋白過(guò)敏反應(yīng)。

本大型Ⅳ期研究結(jié)果顯示，理氣活血滴丸在服藥4周后治療心絞痛療效的總有效率為72.45%，硝酸甘油停減率為88.80%，心電圖療效總有效率為52.53%，與既往Ⅱ期、Ⅲ期研究結(jié)果一致，表明理氣活血滴丸應(yīng)用于冠心病穩(wěn)定型心絞痛較廣泛人群時(shí)亦有比較好的療效。在服藥4周后的各項(xiàng)療效指標(biāo)與服藥2周后相比，均有明顯的提高和改善，說(shuō)明理氣活血滴丸的療效與服用該藥的療程長(zhǎng)短有關(guān)，服用時(shí)間越長(zhǎng)，療效越好。冠心病慢性穩(wěn)定型心絞痛的藥物治療有兩個(gè)主要目的：①預(yù)防心肌梗死和猝死等心血管事件，改善生存質(zhì)量；②減輕癥狀和缺血發(fā)作，改善生活質(zhì)量。因此，慢性穩(wěn)定型心絞痛人群常聯(lián)合服用心肌代謝藥、抗血小板聚集藥、冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、他汀類等多種藥物。本研究亞組分析結(jié)果顯示，理氣活血滴丸與冠心病二級(jí)預(yù)防藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，心絞痛癥狀改善率均有不同程度的提高，說(shuō)明理氣活血滴丸與其聯(lián)合應(yīng)用時(shí)能夠起到很好的協(xié)同作用。此外，本項(xiàng)研究針對(duì)冠心病合并高血壓病、血脂異常和糖尿病病人也進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果顯示，上述病人在各類合并癥治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合理氣活血滴丸治療，依然顯示出理氣活血滴丸有較好的療效。說(shuō)明冠心病合并高血壓病、血脂異常和糖尿病的基礎(chǔ)治療沒有影響理氣活血滴丸的療效。

不良反應(yīng)方面，發(fā)生率較高的高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、三酰甘油升高及血糖偏高為老年冠心病病人的常見合并癥，經(jīng)判斷均與藥物無(wú)關(guān)。與藥物有關(guān)的頭痛、頭暈和胃部不適在Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)時(shí)亦有發(fā)生，沒有發(fā)生未預(yù)見的不良反應(yīng)，說(shuō)明理氣活血滴丸的安全性較好。在生活改善質(zhì)量方面，無(wú)論病人的治療史、服用何種藥物或合并哪種疾病，理氣活血滴丸對(duì)病人軀體活動(dòng)受限程度、心絞痛穩(wěn)定狀態(tài)、心絞痛發(fā)作情況、提高治療滿意程度和對(duì)疾病的認(rèn)知程度等多方面均有很好的改善作用。說(shuō)明理氣活血滴丸在對(duì)冠心病病人改善生活質(zhì)量方面也有很好的療效，可以改善病人生活質(zhì)量。

綜上所述，理氣活血滴丸治療冠心病穩(wěn)定型心絞痛療效好、安全性高，且與冠心病基礎(chǔ)治療用藥具有一定的協(xié)同作用，可以提高病人的生活質(zhì)量，是治療冠心病的較優(yōu)選擇。