59例骶尾部脊索瘤術后放療后的生存分析*

路順，鄒炳文，彭新皓，張菡奕，郎錦義

610041 成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學醫(yī)學院 放療中心(路順、彭新皓、張菡奕、郎錦義);614041 成都，四川大學華西醫(yī)院 胸部腫瘤科(鄒炳文)

脊索瘤是一種起源于人體脊索的罕見骨腫瘤，呈低度惡性，占惡性骨腫瘤的l%～4%，且約40%～50%發(fā)生于骶尾部?，F(xiàn)階段脊索瘤的主要治療模式為手術治療[1-2]，術后放療可有效提高患者無復發(fā)生存率[2]。圖像引導下適形調(diào)強放療(image-guided radiation therapy， IG-IMRT)和伽馬刀(gamma knife surgery，GKS)是目前中國廣泛使用的放療技術[3]。Yamada等[4]在研究中提出，IMRT有助于降低骶尾部脊索瘤術后患者的復發(fā)率，Kim等[5]發(fā)現(xiàn)顱底的脊索瘤患者獲益于GKS治療。目前尚無文獻報道不同的術后輔助放療方式對骶尾部脊索瘤患者生存情況的影響。本研究回顧性分析了59例骶尾部脊索瘤患者接受單純手術或術后輔助不同放療方式的患者，并分析其生存情況，以明確骶尾部脊索瘤患者是否能從術后輔助放療中獲益，探索適合骶尾部脊索瘤術后放療的放療模式。

1 材料和方法

1.1 病例選擇

納入從2003年8月至2015年5月在我院治療的59例骶尾部脊索瘤患者。所有患者在首診醫(yī)院完成病理學確診和輔助檢查(胸部平掃CT、腹部超聲、全身骨掃描、部分患者PET/CT)，明確未發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。本研究得到倫理委員會批準，所有的患者均知情并同意將其治療及預后數(shù)據(jù)用于研究。

1.2 病例分組

納入的59例患者分為單純手術組(22例)、術后輔助IG-IMRT放療組(24例)和術后輔助GKS組(13例)。全組患者總共進行了91次手術治療，包括59次首程手術治療以及32次復發(fā)后二程手術治療。所有的首程手術治療均在病理診斷明確后1個月內(nèi)完成，所有接受術后放療患者均在術后4～6周內(nèi)開始放療。所有入組患者在首次治療方案結束后通過MRI療效評估均為腫瘤完全消退。

1.2.1 IG-IMRT放療 24例接受術后IG-IMRT治療的患者在治療前進行了帶模1.5mm的薄層計算機斷層掃描(computed tomography，CT)與1.5T/3.0T的核磁共振掃描(magnetic resonance imaging，MRI)，MRI序列包括T1WI 快速自旋回波序列、T1WI增強序列、T2WI水抑制成像序列。對比患者術前與術后的CT/MRI圖像來確定腫瘤靶區(qū)范圍。CT-MRI融合圖像用于引導靶區(qū)勾畫。靶區(qū)勾畫系統(tǒng)包括Oncentra Master Plan(Nucletron,Holland)、Brainlab iPlan software(Westchester,Illinois, United States) and MIM Maestro(MIM Software，United States)。在IGRT中使用螺旋CT圖像進行圖像引導。放射治療實施采用Elekta Synergy IGRT系統(tǒng)(United Kingdom)和VARIAN Clinac-23EX IMRT 系統(tǒng) (United States)。在患者擺位與進行放療過程中均采用熱塑模型進行固定。臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV)包括殘余大體腫瘤區(qū)(gross tumor volume, GTV)和術區(qū)。計劃靶區(qū)(planning target volume,PTV)定義為CTV外擴5mm，如果外擴范圍距危及器官(例如膀胱)太近，則進行適當?shù)幕乜s。CTV和PTV的平均受照劑量為71.6 Gy(70～74Gy)和59.4 Gy(56～62Gy)，單次劑量為2～2.2Gy。

1.2.2 伽馬刀放療 13例患者接受術后伽馬刀放療，采用Leksell Gamma Knife Model C(Elekta, Stockholm, Sweden)，患者治療前使用Leksell立體框架進行固定，患者均基于立體定向MRI進行放療計劃制作，3.0T MRI的T1WI增強序列與T2水抑制序列被運用與基準系統(tǒng)的構建。中位靶區(qū)體積為6.8cm3(1.5～17.3cm3)。腫瘤邊緣2.6Gy。所有患者均在術后4～6周內(nèi)開始放療。

1.2.3 療效評估 治療期間每周檢查1次，治療后前2年每6個月隨訪1次，2年后每年隨訪1次。除常規(guī)體格檢查外，每次行腹部B超、胸部正側位片、盆腔增強MRI，必要時行其他檢查。

1.3 統(tǒng)計學分析

患者臨床數(shù)據(jù)來自于醫(yī)院腫瘤科及信息科的病程記錄、放療記錄等病例文書資料。臨床數(shù)據(jù)搜集包括患者的性別、年齡、外科手術結果、放療技術、放療劑量、分次劑量及靶區(qū)范圍等。隨訪時間從患者確診時開始計算，隨訪終點包括復發(fā)、轉(zhuǎn)移與死亡。隨訪數(shù)據(jù)來自于患者及家屬成員的電話隨訪，所有患者隨訪至少2年以上。 統(tǒng)計軟件采用SPSS 21.0 (IBM Corporation, Armonk, NY)。Kaplan-Meier用于計算無復發(fā)生存期(recurrence-free survival，RFS)、總生存期(overall survival，OS)以及生存曲線的繪制，log-rank進行單因素分析以及亞組組間比較。Cox回歸風險模型用于多因素分析以及風險比(hazard ratio，HR)的計算。

2 結 果

2.1 患者臨床特點

全組患者平均年齡為(49.1±14.6)歲(34.5～63.7歲)；男女比為1.03(男性30名，女性29名)；其中31例完全切除(gross total resection，GTR) 和18例為次全切(subtotal resection，STR)。 共37例患者接受術后放療，24例為IG-IMRT放療，13例為GKS放療。32例患者治療后出現(xiàn)局部復發(fā)，均接受了復發(fā)腫瘤的二次手術。其中14例為單純手術組，7例為GKS組，11例為IG-IMRT組。局部復發(fā)后的處理、轉(zhuǎn)歸和患者詳細臨床信息見表1。

表1.全組59例患者臨床特點

Table1.CharacteristicsandOutcomeofAll59InvestigatedPatients

CharacteristicsTotalSurgery onlyAdjvuant radiotherapyGKSIG-IMRTNo. of patients59221324Gender Female297814 Male3015510Mean age, y 49.1(34.5～63.7)51(43.1～58.9)47.6(36.5～58.7)49.3(37.2～61.4)Surgery result GTR312236 STR2801018Median follow-up, mo(range)54(24～140)62(24～111)44(26～94)52(24～140)OS, %(95%CI) 2 y 100100100100 5 y 80.1(70.8～89.4)90.9(83.2～99.6)59.3(34.1～84.5)87.5(78.9～96.1)RFS, %(95%CI) 2 y 89.8(85.8～93.8)72.2(62.5～81.9)91.7(83.7～98.7)95.7(91.4～100.0) 5 y 44.5(36.7～52.3)29.8(18.3～41.3)35.0(22.4～47.6)70.9(59.6～82.2)Recurrences 3214711

2.2 生存情況

全組患者的中位隨訪時間為54個月(24～140個月)，單純手術組為62個月(24～111個月)，GKS組為44個月(26～94個月)，IG-IMRT組為52個月(24～140個月)。單純手術組的2年與5年OS率分別為100.0%和90.9%，GKS組的2年與5年OS率分別為100.0%和59.3%，IG-IMRT組的2年與5年OS率分別為100.0%和87.5%，兩組間OS比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.409)(圖1)。在術后輔助放療組的手術結果亞組分析中，GTR組的5年OS率為89.7%，STR組的5年OS率為90.3%，兩組間OS比較差異沒有統(tǒng)計學意義(P=0.75)(圖2)。

圖1單純手術治療組和術后放療組的生存率比較

Figure1.ComparisonofSurvivalRatebetweenSurgeryGroupandPost-operativeRadiationGroup

Kaplan-Meier analysis of overall survival (A) and recurrence-free survival (B) in 59 patients treated by surgery exclusively or by adjuvant radiotherapy.

圖2IMRT治療組和GKS治療組的生存率比較

Figure2.ComparisonofSurvivalRatebetweenIMRTgroupandGKSgroup

Kaplan-Meier analysis of recurrence-free survival (A) and overall survival (B) in patients treated by IG-IMRT or GKS for sacral chordoma. (C) Overall survival in patients with GTR and STR prior to radiotherapy.

單純手術組患者的2年和5年RFS率分別為72.2%和29.8%；GKS組患者的2年和5年RFS率分別為91.7%和35.0%；而IG-IMRT組患者的2年和5年RFS率分別為95.7%和70.9%。值得注意的是雖然輔助放療組比單純手術組的RFS更優(yōu)(P=0.029)，但在OS上輔助放療卻沒有任何的獲益(圖1)，但進一步亞組分析顯示,IG-IMRT組患者的RFS優(yōu)于GKS組(P=0.023)。兩種放療模式的無復發(fā)生存曲線見圖2。

3 討 論

本研究回顧性分析了59例骶尾部脊索瘤術后患者，其中22例患者為單純手術治療，24例患者接受手術聯(lián)合術后IG-IMRT治療，13例患者為手術聯(lián)合術后GKS治療，旨在確認骶尾部脊索瘤術后患者是否能從輔助放療中獲益，并探索更為恰當?shù)男g后放療模式。

目前骶尾部脊索瘤標準的治療方案為手術完整地切除腫瘤聯(lián)合術后輔助放療[6]。包塊完整切除是最重要的預后因素[7]。然而，目前的研究顯示，僅有50%的病例能夠?qū)崿F(xiàn)滿意的完整切除[8]，既往文獻報導GTR和STR在原發(fā)腫瘤的完成率僅為52.5%和47.5%。本研究結果顯示骶尾部脊索瘤術后的患者接受輔助放療的患者RFS優(yōu)于單純手術的患者(P=0.029)。在輔助放療組的亞組分析中，卻沒有發(fā)現(xiàn)GTR組與STR組的OS有統(tǒng)計學差異。既往研究提示骶尾部脊索瘤手術治療的患者RFS約為35%～50%[9]，這與本研究中的單純手術組相似。Eid等[10-11]也發(fā)現(xiàn)骶尾部脊索瘤的患者接受術后輔助放療后，不管是擴大切除術組還是次全切術組，其RFS的差異均沒有統(tǒng)計學意義。更有文獻報導，即使是對于無法手術切除的脊索瘤患者，單純放射治療也能得到較為滿意的RFS[12]。基于以上證據(jù)，我們建議術后輔助放射治療應當作為骶尾部脊索瘤患者治療方案中一個重要的部分。既往如果病灶范圍較大且侵犯周圍正常組織，那么手術的范圍必須慎重考慮[13]。

本研究結果還提示，IG-IMRT組的患者RFS明顯優(yōu)于GKS組的患者。從放射生物學的角度考慮，脊索瘤具有較低的α/β值，GKS應當是一種恰當?shù)姆派渲委?，但我們的研究結果卻得出了相反的結論。同樣，近期另一項關于GKS治療顱內(nèi)脊索瘤的研究也得出了與我們相似的RFS結果[5]。Zabel-du等[14]近期報導一項中位隨訪時間為4.5年的脊索瘤IMRT光子治療研究，其RFS和OS分別為42%和83%，結果與本研究相近。該研究中計劃靶區(qū)(PTV2)中位總劑量為66Gy(60～72Gy)，最終同樣發(fā)現(xiàn)顱底脊索瘤術后采用IG-IMRT的患者RFS優(yōu)于采用GKS治療的患者。推測原因可能為：由于正常器官的限量，GKS未能達到IG-IMRT的靶區(qū)治療劑量。在本研究中，IG-IMRT組患者接受了稍低的放射治療劑量(本研究CTV靶區(qū)中位劑量為71.6Gy，他們的研究中CTV靶區(qū)中位劑量為76Gy)。脊索瘤是一種耐放射治療的腫瘤，IG-IMRT高劑量的放射治療可能可以獲得更好的RFS,且未增加毒副反應發(fā)生率[15-16]。當然，我們的結果同樣也提示IG-IMRT與GKS治療后OS差異沒有統(tǒng)計學意義。本研究18例復發(fā)的患者接受了二程手術治療(N=12)或放射治療(N=6)，雖然復發(fā)的骶尾部脊索瘤患者的生存結果差于沒有復發(fā)的患者[14]，但手術和放射治療對局部復發(fā)的患者依然是延長生存期的有效手段[17-18]。

本研究為回顧性研究，病例診斷時治療方案的選擇無明顯的統(tǒng)一規(guī)則，可能原因為有部分病例診斷時脊索瘤的診療尚未有規(guī)范，入組樣本存在選擇偏倚。并且，脊索瘤的相對治療后生存時間較長，而本研究隨訪時間較短，在達到研究終點時患者僅僅只有2例死亡。這種小樣本數(shù)據(jù)可能缺乏足夠的統(tǒng)計學效力。

總的來說,本研究提示術后輔助放療的確能有效地延長骶尾部脊索瘤術后患者的RFS，但未觀察到在OS上的獲益。骶尾部脊索瘤術后患者在IG-IMRT的治療中能獲得較為滿意的RFS，因此我們推薦將IG-IMRT作為骶尾部脊索瘤首選的輔助放療模式。

作者聲明：本文第一作者對于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔相應責任；

利益沖突：本文全部作者均認同文章無相關利益沖突；

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同行評議：經(jīng)同行專家雙盲外審，達到刊發(fā)要求。