鼻咽癌適形調(diào)強(qiáng)放療后長(zhǎng)期幸存者認(rèn)知功能和生活質(zhì)量橫斷面調(diào)查

張欣，李叢，舒小鐳，龍斌

400030重慶，重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院/重慶市腫瘤研究所/重慶市腫瘤醫(yī)院 放療科

鼻咽癌是亞洲東南部的高發(fā)腫瘤，我國(guó)南方尤為如此[1]。放射治療是鼻咽癌最主要的治療方式，可帶來(lái)較高的局部控制率和總生存率，早期患者5年生存率達(dá)92%～98%[2]。隨著鼻咽癌患者生存時(shí)間延長(zhǎng)，放療后生活質(zhì)量就顯得愈發(fā)重要。放射性認(rèn)知功能障礙是放療后的常見并發(fā)癥之一，可導(dǎo)致感知覺(jué)、記憶、注意、學(xué)習(xí)、思維、執(zhí)行等多種認(rèn)知功能受損，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。

既往研究顯示，鼻咽癌患者在二維放療后會(huì)出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知功能損害[3-5]，多合并放射性腦損傷或腦壞死，且通常在腦MRI或CT顯示異常之前即存在放射性認(rèn)知功能障礙[6]。目前適形調(diào)強(qiáng)放射治療(IMRT)已成為鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)放療方式。與傳統(tǒng)的二維放療相比，IMRT可更好地保護(hù)鄰近腦組織，減少甚至避免認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。但目前IMRT對(duì)鼻咽癌患者認(rèn)知功能損傷的狀況及其相關(guān)影響因素尚不明確。此外，癌癥的診療過(guò)程對(duì)社會(huì)心理功能常常有潛在的影響[7]，其中以焦慮、抑郁最為常見，可能在一定程度上對(duì)生活質(zhì)量和認(rèn)知功能造成影響。

因此，本研究采用對(duì)輕度認(rèn)知障礙篩查的敏感性和特異性均較高的蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)，聯(lián)合焦慮、抑郁自評(píng)量表及鼻咽癌特異性生活質(zhì)量量表，探討鼻咽癌IMRT后長(zhǎng)期幸存者的認(rèn)知功能、情緒變化、生活質(zhì)量及其相互關(guān)系，為減少放療后認(rèn)知障礙并提高生活質(zhì)量提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)在本中心診斷和治療的Ⅰ～Ⅳb期非轉(zhuǎn)移性鼻咽癌(鼻咽癌第7版AJCC分期)；(2)年齡18～71歲； (3)均進(jìn)行鼻咽癌根治性IMRT；(4)在研究期間即2018月4月至2018年8月尚存活； (5)放療結(jié)束后7個(gè)月以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)調(diào)查時(shí)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者；(2)既往有精神病史、智力障礙、癡呆、使用過(guò)抗焦慮抑郁藥物。

1.2 放射治療

6 MV X線調(diào)強(qiáng)放療，仰臥位頭頸部熱塑膜面罩固定，CT模擬定位。雙側(cè)顳葉的勾畫基于CT或與MRI融合圖像。原發(fā)灶及陽(yáng)性淋巴結(jié)劑量69.96～72.60Gy，分割2.12～2.20Gy/F。高危亞臨床區(qū)域劑量60.80～64.00Gy，分割1.85～2.00Gy/F。低危亞臨床區(qū)域劑量51.80～54.40Gy，分割1.70～1.85Gy/F。每周放療5天，共6～7周。

1.3 評(píng)估量表

在研究期間(即2018月4月至2018年8月)，由同一醫(yī)師對(duì)納入患者做面對(duì)面評(píng)估。采用MoCA量表評(píng)估認(rèn)知功能，采用焦慮、抑郁自評(píng)量表評(píng)估情緒，采用鼻咽癌專用癌癥治療功能評(píng)價(jià)系統(tǒng)(FACT-NP)評(píng)估生活質(zhì)量。

MoCA量表為國(guó)際上認(rèn)可的使用頻率較高的認(rèn)知功能評(píng)估量表之一，作為客觀評(píng)估量表具有較高的敏感性和特異性[8]。量表內(nèi)容包括視空間與執(zhí)行能力、命名、注意力、語(yǔ)言、抽象、延遲記憶和定向力。評(píng)估時(shí)間約10分鐘，滿分30分，教育年限<12年的加1分，以矯正文化程度對(duì)測(cè)試結(jié)果的影響。參照既往研究標(biāo)準(zhǔn)，<23分定義為輕度認(rèn)知功能障礙。分別記錄各子項(xiàng)得分及總分。

抑郁自評(píng)量表(SDS)和焦慮自評(píng)量表(SAS)分別用于評(píng)估抑郁癥狀和焦慮癥狀，各包括20個(gè)條目。每個(gè)條目得分1至4分，原始分?jǐn)?shù)被轉(zhuǎn)換成標(biāo)準(zhǔn)化分?jǐn)?shù)。按照中國(guó)常模，得分高于50分定義為抑郁癥狀或焦慮癥狀。

FACT-NP由通用生活質(zhì)量量表(FACT-G)和鼻咽癌特異性量表(NPCS)構(gòu)成，總分172分。FACT-G評(píng)估內(nèi)容包括日?；顒?dòng)、社交/家庭生活、情緒、活動(dòng)能力；NPCS包括鼻咽癌放療后口干、聽力、味覺(jué)等常見毒副反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié) 果

2.1 患者基線資料

總共54例鼻咽癌患者完成各項(xiàng)測(cè)試。從放療結(jié)束至填寫問(wèn)卷的中位時(shí)間14.5月(7月～6.5年)，中位年齡44.5歲(18～71歲)。隨訪未發(fā)現(xiàn)顳葉壞死的影像學(xué)表現(xiàn)?；€資料如表1所示。

表1患者基線資料

Table1.CharacteristicsofPatients

VariableNo(n=54)Ratio(%)Gender Male3633.3 Female1866.7Education year ≤62037.0 7～92240.7 10～12713.0 >1259.3Comorbidity Yes35.6 No5194.4Smoking history Yes1527.8 No3972.2Alcohol history Yes47.4 No5092.67th AJCC stage ⅠorⅡ916.7 Ⅲ or Ⅳ4583.3T stage 1 or 23259.2 3 or 42240.7Chemotherapy No23.7 Only concurrent23.7 Idu+Con1833.3 Con+Adj11.9 Idu+ Con+Adj1731.5 Only inducing35.6 Idu+Adj1120.4

Idu: Inducing, Con: Concurrent, Adj: Adjuvant

2.2 認(rèn)知功能評(píng)估

MoCA量表各子項(xiàng)評(píng)分如表2所示。經(jīng)教育水平修正后，MoCA量表總分平均值20.69±4.40，中位值20.5(11～28)。34例(63.0%)存在放療后輕度認(rèn)知功能障礙。使用線性回歸模型對(duì)MoCA量表評(píng)分的影響因素進(jìn)行單因素分析(表3)和多因素分析(表4)。教育水平越高，MoCA量表評(píng)分越高(P<0.001)。MoCA量表評(píng)分與年齡、性別、吸煙飲酒史、合并癥(糖尿病/高血壓)、焦慮抑郁評(píng)分、AJCC分期、T分期、化療方式、放療后時(shí)間、生活質(zhì)量評(píng)分均無(wú)相關(guān)性。

表2MoCA量表評(píng)分

Table2.MoCAScores

MoCA subitemMeanRangeVisuospatial/Executive2.88 ± 1.380～5Naming2.48 ± 0.711～3Attention5.13 ± 1.332～8Language1.73 ± 0.920～3Abstraction0.88 ± 0.870～2Delayed recall1.25 ± 1.390～4Orientation5.90 ± 0.315～6Total score19.91 ± 4.5710～28Adjusted total score20.69 ± 4.4011～28

分析每例患者的劑量-體積數(shù)據(jù)。雙側(cè)顳葉的平均劑量Dmean為(14.83±5.4)Gy，最大劑量Dmax為(65.29±7.0)Gy。顳葉受照劑量超過(guò)55Gy的體積V55為(1.54±0.7)cm3。顳葉受照劑量超過(guò)60Gy的體積V60為(1.10±0.7)cm3。根據(jù)顳葉最大劑量將患者分為2組：Dmax≥65Gy和Dmax<65Gy；Dmax≥65Gy組的MoCA量表得分低于Dmax<65Gy組(P=0.001)。根據(jù)顳葉受照劑量超過(guò)60Gy的體積把患者分為2組：V60≥1.10cm3和V60<1.10cm3；V60≥1.10cm3組的MoCA量表得分低于V60<1.10cm3組(P=0.017)。

表3MoCA量表影響因素的單因素分析

Table3.UnivariateAnalysisofVariablesonMoCAScore

MoCA scoreBetatPEducation years0.494 4.098 <0.001Age0.020 0.145 0.885Gender1.255 0.202 0.144Smoking history0.016 0.118 0.907Alcohol history0.134 0.976 0.334Comorbidity-0.075 -0.545 0.588Anxiety symptoms-0.031 -0.226 0.822Depression symptoms0.080 0.579 0.565AJCC stage0.112 0.640 0.527T stage-0.008 -0.061 0.952Chemotherapy-0.190 -1.394 0.169Duration since IMRT-0.240 -1.786 0.080 Temporal lobe Dmax(cut-off 65Gy)0.5132.8650.005Temporal lobe V60(cut off 1.1cm3)0.5533.0390.002

表4MoCA量表影響因素的多因素分析

Table4.Multiple-factorAnalysisofVariablesonMoCAScore

VariableBetatPEducation years0.5724.673<0.001Gender-0.007-0.0590.954Chemotherapy0.1801.5200.146Duration since IMRT-0.122-1.0190.322Temporal lobe Dmax(cut-off 65Gy)0.4874.0650.001Temporal lobe V60(cut off 1.1cm3)0.3152.6160.017

2.3 焦慮抑郁評(píng)估

焦慮量表評(píng)分平均值34.78±7.39,中位值35(19～52)，焦慮癥狀(≥50分)1人(1.9%)。抑郁量表評(píng)分平均值34.78±9.43，中位值35(20～59)，抑郁癥狀(≥50分)4人(7.4%)。

2.4 生活質(zhì)量評(píng)估

FACT-NP及其各子項(xiàng)評(píng)分如表5所示。線性回歸模型單因素分析顯示，性別、焦慮狀態(tài)、抑郁狀態(tài)是FACT-NP、FACT-G、NPCS評(píng)分的影響因素(表6)。多因素分析顯示，F(xiàn)ACT-NP、FACT-G、NPCS在抑郁者中的評(píng)分更低(表7)。單因素分析及多因素分析均顯示生活質(zhì)量評(píng)分與年齡、放療后時(shí)間、MoCA量表評(píng)分無(wú)相關(guān)性。

表5FACT量表評(píng)分

Table5.FACTScores

FACT-NP subitemMeanRangeFACT-G79.82 ± 16.8139～106 Physical well-being22.52 ± 4.339～29 Social/Family well-being20.01 ± 6.860～28 Emotional well-being18.93 ± 5.043～24 Functional well-being18.30 ± 7.190～27NPCS43.00 ± 9.6319～63

表6生活質(zhì)量量表影響因素的單因素分析

Table6.UnivariateAnalysisofVariablesonQOLScore

VariableBetat PFACT-NP Age-0.027 -0.196 0.846 Gender0.351 2.704 0.009 Anxiety symptoms-0.518-4.370<0.001 Depression symptoms-0.604-5.472<0.001 Duration since IMRT0.051 0.370 0.713 MoCA score-0.043-0.3120.756

VariableBetat PFACT-G Age-0.003 -0.020 0.984 Gender0.373 2.899 0.005 Anxiety symptoms-0.500-4.162<0.001 Depression symptoms-0.550-4.743<0.001 Duration since IMRT0.013 0.096 0.924 MoCA score-0.001-0.0050.996NPCS Age-0.064 -0.464 0.645 Gender0.241 1.789 0.079 Anxiety symptoms-0.444 -3.574 0.001 Depression symptoms-0.576-5.083<0.001 Duration since IMRT0.107 0.776 0.442 MoCA score-0.109-0.7880.434

表7生活質(zhì)量量表影響因素的多因素分析

Table7.Multiple-factorAnalysisofVariablesonQOLScore

VariableBetatPFACT-NP Gender0.1451.1990.236 Anxiety symptoms-0.146-0.9420.351 Depression symptoms-0.462-3.1490.003FACT-G Gender0.1841.4630.150 Anxiety symptoms-0.163-1.0150.315 Depression symptoms-0.384-2.5210.015NPCS Gender0.0480.3770.708 Anxiety symptoms-0.086-0.5260.601 Depression symptoms-0.504-3.2580.002

3 討 論

鼻咽癌患者放療后可長(zhǎng)期生存。但隨著放療后存活時(shí)間延長(zhǎng)，晚期并發(fā)癥逐漸出現(xiàn)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。由于鼻咽解剖位置靠近顱底，雙側(cè)顳葉中下部常位于照射范圍內(nèi)。既往基于二維放療時(shí)代的研究已證實(shí)，鼻咽癌患者放療后存在放射性認(rèn)知功能障礙。近年來(lái)隨著IMRT普及，顳葉受照射劑量明顯減少[9]，患者無(wú)放射性腦病或顱神經(jīng)損傷發(fā)生[10]，從而減少或避免了認(rèn)知功能損傷。但目前關(guān)于IMRT對(duì)鼻咽癌患者認(rèn)知功能影響的研究較少。一項(xiàng)來(lái)自廣西的前瞻性研究采用Das-Naglieri認(rèn)知評(píng)估系統(tǒng)對(duì)鼻咽癌患者IMRT前后1周的認(rèn)知功能進(jìn)行了對(duì)比，但因隨訪時(shí)間太短，未發(fā)現(xiàn)放療后認(rèn)知障礙[11]。另一項(xiàng)中國(guó)臺(tái)灣的前瞻性研究采用MMSE量表和長(zhǎng)谷川癡呆量表在IMRT后12月及26月對(duì)鼻咽癌患者進(jìn)行測(cè)試，并分析顳葉劑量與認(rèn)知功能下降的關(guān)系[12]。加利福尼亞大學(xué)的一項(xiàng)研究采用認(rèn)知自評(píng)量表(FACT-Cog)對(duì)鼻咽癌長(zhǎng)期幸存者進(jìn)行橫斷面調(diào)查，分析了放療后不同時(shí)間組別之間生活質(zhì)量和認(rèn)知功能的差異[13]。但上述研究中采用的認(rèn)知測(cè)評(píng)量表MMSE對(duì)輕度認(rèn)知障礙的篩查敏感性較差，自評(píng)量表FACT-Cog存在主觀性。為此，本研究進(jìn)行了一項(xiàng)鼻咽癌IMRT后長(zhǎng)期幸存者認(rèn)知功能和生活質(zhì)量的橫斷面調(diào)查，采用對(duì)輕度認(rèn)知障礙的篩查敏感性更高且科學(xué)客觀的MoCA量表，揭示了放療后認(rèn)知功能障礙及生活質(zhì)量的影響因素。

本研究在隨訪中未發(fā)現(xiàn)患者顳葉壞死的影像學(xué)改變，然而63%的鼻咽癌患者出現(xiàn)放療后輕度認(rèn)知功能障礙，遠(yuǎn)高于國(guó)外類似研究。2016年和2017年ASTRO的摘要采用同樣的評(píng)價(jià)指標(biāo)(MoCA評(píng)分<23定義為輕度認(rèn)知障礙)，發(fā)現(xiàn)輕度認(rèn)知障礙的患者比例分別為34%和32%[14-15]?？赡茉蚴菄?guó)外研究納入的患者教育水平更高，高中及以上教育水平的患者比例遠(yuǎn)高于本研究(83.0%vs22.3%)。

IMRT治療計(jì)劃對(duì)本研究中每位患者的顳葉進(jìn)行了劑量限制。但在某些情況下(如海綿竇受侵)，放療靶區(qū)必須覆蓋一部分顳葉，故患者可能會(huì)受到較高的照射劑量。我們分析了顳葉受照劑量與認(rèn)知功能損傷的相關(guān)性，得出Dmax≥65Gy或V60≥1.10cm3是認(rèn)知功能損傷的危險(xiǎn)因素。臺(tái)灣的研究顯示鼻咽癌患者放療后，顳葉Dmean>36 Gy 或 V60>10%時(shí)，認(rèn)知功能評(píng)分下降最明顯[12]。在頭頸部腫瘤患者放療中，左側(cè)顳葉Dmax≥67.3Gy或右側(cè)顳葉Dmax≥64.3Gy是放療后認(rèn)知功能下降的危險(xiǎn)因素[16]。顳葉Dmax≤60Gy或V65≤1%是美國(guó)放射治療協(xié)作組(RTOG)推薦的顳葉的耐受劑量。綜上，鼻咽癌患者顳葉受照劑量或體積與認(rèn)知功能損傷的關(guān)系密切，但缺乏統(tǒng)一的限制標(biāo)準(zhǔn)。

放療后認(rèn)知功能損傷的病理生理過(guò)程之一為血管損傷[17]。放療對(duì)血管損傷的典型特征和損傷機(jī)制與高血壓相似，其他相關(guān)因素包括糖尿病和吸煙。本研究顯示認(rèn)知功能下降與高血壓、糖尿病和吸煙無(wú)相關(guān)性，與國(guó)外的類似研究結(jié)果一致[18]?？赡茉蚴潜狙芯恐泻喜⒏哐獕?、糖尿病的患者數(shù)太少(僅3人)，存在統(tǒng)計(jì)偏倚。

焦慮和抑郁是腫瘤患者最常見的心理問(wèn)題，本研究采用國(guó)際上通用的焦慮/抑郁自評(píng)量表，按照中國(guó)常模，得分高于50分定義為抑郁癥狀或焦慮癥狀。本研究中僅1.9%的患者有焦慮癥狀，7.4%有抑郁癥狀。廣西的研究顯示鼻咽癌患者IMRT后焦慮癥狀和抑郁癥狀的比例分別為19.6%和39.2%[11]，遠(yuǎn)高于本研究?？赡茉蚴瞧錅y(cè)評(píng)時(shí)間為放療后1周，而本研究測(cè)評(píng)時(shí)間最短為放療后7月，說(shuō)明隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，患者患病初期及治療時(shí)的焦慮抑郁狀態(tài)逐漸消失。

鼻咽癌患者放療后常出現(xiàn)口干、聽力下降、吞咽障礙、疲乏、鼻塞等副反應(yīng)，影響生活質(zhì)量[2]。影響癌癥患者生活質(zhì)量的因素包括年齡、疾病特征、性別、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況、心理因素、營(yíng)養(yǎng)狀況等[19-20]。本研究結(jié)果顯示抑郁者生活質(zhì)量更差，與既往研究結(jié)果一致。

本研究存在一定的局限性。首先，回顧性研究缺乏放療前認(rèn)知水平的基線資料，不能明確普遍的輕度認(rèn)知障礙是由放療所致，還是由于納入患者的教育水平較低。其次，本研究中納入患者距離放療間隔較短，未能分析認(rèn)知水平和生活質(zhì)量隨著放療后時(shí)間的延長(zhǎng)而發(fā)生的動(dòng)態(tài)變化。

總之，鼻咽癌IMRT后長(zhǎng)期幸存者輕度認(rèn)知功能障礙較為常見，與教育水平和顳葉受照劑量相關(guān)。長(zhǎng)期幸存者焦慮抑郁狀態(tài)雖不常見，但影響其生活質(zhì)量。需進(jìn)一步的前瞻性研究明確其影響因素，為減少放療后認(rèn)知障礙及改善生活質(zhì)量提供依據(jù)。

作者聲明：本文第一作者對(duì)于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任；

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