血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平對保守治療的高血壓腦出血患者抑郁情緒的影響

張曉飛 劉興宇 崔建忠 田寶剛 王凱杰 洪軍 王余 王海波 魏建強 魏玲

高血壓腦出血(hypertensive cerebral hemorrhage,HICH)致死率、致殘率高[1]，對于中小量出血的HICH患者常采取保守治療，且治療側(cè)重于改善患者出血后肢體運動功能，對腦出血伴發(fā)的心理障礙問題重視不足[1-3]。研究顯示，抑郁情緒是HICH患者出血后常見的心理障礙，可影響患者運動功能的恢復[4]。因此，多項研究均建議篩查腦出血患者的抑郁情緒，以啟動適當?shù)脑缙诠芾?，改善患者預后[5-6]。但由于患者腦出血時存在認知或言語障礙，對腦出血患者抑郁癥狀的早期和準確檢測很困難。研究表明，特異性生物標志物的鑒定可能有助于提高HICH患者抑郁情緒診斷的敏感度，這些報道提出了基于抑郁特定病理生理機制的潛在有效性治療目標[7-8]，其中包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)。BDNF是大腦中最豐富的神經(jīng)營養(yǎng)因子，其廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在神經(jīng)元生長、分化和生存中起重要作用；另外，其可預防神經(jīng)細胞死亡，促進細胞再生和分化[9-10]，可調(diào)節(jié)N-甲基-D-天冬氨酸受體依賴性長時程增強和長期抑郁[11]。BDNF被認為參與抑郁癥的病理生理，與抑郁密切相關(guān)[12]。本研究旨在探討血清BDNF水平對保守治療的HICH患者抑郁情緒及預后的影響。

1 對象與方法

1.1 對象

回顧性連續(xù)納入2014年4月至2017年12月于唐山市工人醫(yī)院神經(jīng)外科住院的HICH患者63例，所有患者符合1995年全國第四屆腦血管病學術(shù)會議制定的HICH診斷標準[13]，均以對側(cè)肢體偏癱為主要臨床癥狀，出血量15～30 ml，平均(17.8±2.8) ml。其中男38例，女25例；年齡18～60歲，平均(55±14)歲。

納入標準：(1)48 h以內(nèi)入院的初次發(fā)病的HICH患者；(2)頭部CT提示出血量≤30 ml，出血部位為基底節(jié)區(qū)；(3)采用保守治療；(4)一般體征平穩(wěn)，復查頭部CT提示出血量無增多；(5)未出現(xiàn)腦疝征象，可進行MRI檢查者。排除標準：(1)其他原因引起的腦出血，如自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血、凝血功能障礙、服用抗凝藥物、動靜脈血管畸形等；(2)基底節(jié)區(qū)以外部位出血者；(3)出血量>30 ml；(4)有腦疝傾向，需進行手術(shù)治療者；(5)無法行MRI檢查者;(6)有嚴重心、肝、腎并發(fā)癥者；(7)住院時及住院21 d有言語障礙者；(8)有其他引起抑郁的疾病者；(9)住院期間有再發(fā)出血、新發(fā)卒中者。通過采集既往病史、服藥史，血常規(guī)、凝血功能、心肌酶、心肌梗死及心力衰竭標記物、肝功能、腎功能等檢驗，心電圖、超聲心動圖、頭部CT、頭部CT血管成像等檢查及觀察瞳孔變化排除上述情況。本研究方案經(jīng)本院倫理委員會審核批準，所有患者簽署了治療知情同意書。

1.2 研究分組

于入院第21天，由兩名經(jīng)過培訓的神經(jīng)外科主治醫(yī)師采用Zung抑郁自評量表(self-rating depression scale,SDS)[14]對HICH患者進行抑郁情緒判定，SDS評分≥53分被認為存在抑郁癥狀。按SDS評分得分，將所有患者分為抑郁組及非抑郁組。

1.3 資料收集

收集患者一般資料如年齡、性別、病史及臨床資料包括癥狀體征、出血時間、出血量、血壓、實驗室檢驗結(jié)果(如三酰甘油、空腹血糖、低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇及血清BDNF水平等)、治療方法及治療相關(guān)結(jié)果等。

1.4 研究方法

1.4.1血清BDNF測定[15]：患者入院后禁食8 h，采取次日清晨7至9點空腹靜脈血，分離血清，-70 °C冰箱儲存?zhèn)溆?，于入院?天，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法，由專人采用雙盲法對標本進行血清BDNF測定，組間和組內(nèi)變異系數(shù)分別為8%和5%。

1.4.2預后評估：應(yīng)用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評估患者肢體運動功能；根據(jù)上、下肢量表總分之和評估癱瘓分級，癱瘓分級分值在0～8分之間，0分為運動能力良好，8分為完全癱瘓，分值越高，運動能力越差[16]。由兩名經(jīng)過統(tǒng)一培訓的神經(jīng)外科主治醫(yī)師于入院時及入院第21天對HICH患者進行量表評估，量表評估時采用統(tǒng)一的指導語，經(jīng)過反復驗證，兩名評估者NIHSS癱瘓分級分值一致性相關(guān)系數(shù)>0.8。

1.4.3一般治療：按照《中國腦出血診治指南(2014)》[17]進行護理和治療，如脫水劑降顱壓、控制血壓和血糖、營養(yǎng)神經(jīng)及預防應(yīng)激性潰瘍及肺部感染等。

1.4.4出血量計算：于入院時行頭部CT掃描，評估血腫部位及體積、有無破入腦室及蛛網(wǎng)膜下腔，有無中線移位(中線移位>0.5 cm)，有無水腫；血腫體積即出血量依據(jù)入院時第1次頭部CT結(jié)果計算，為長(cm)×高(cm)×寬(cm)×π/6[18]。

1.5 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

63例患者入院時癱瘓分級為(6.84±0.84)分，其中21例存在抑郁情緒，SDS評分53～57分，平均(54.7±1.5)分?？傮w抑郁情緒患病率為33.3%(21/63)，男、女性抑郁情緒患病率分別為31.6%(12/38)、36.0%(9/25)，男女間抑郁情緒患病率差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.066,P=0.797)。

抑郁組出血量、入院時癱瘓分級、入院第21天時癱瘓分級均高于非抑郁組(均P<0.01)，余因素組間差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表1。

2.2 兩組血清BDNF水平比較

抑郁組患者BDNF水平為(7.0±1.4) μg/L，明顯低于非抑郁組[(8.6±1.8) μg/L；t=-3.433，P=0.001]。協(xié)方差分析，校正血腫體積等，抑郁組血清BDNF水平仍低于非抑郁組(F=14.680，P<0.01)。

2.3 出現(xiàn)抑郁情緒的危險因素分析

Pearson分析發(fā)現(xiàn)，抑郁組HICH患者血清BDNF水平與SDS評分(r=-0.535,P=0.013)、出血量(r=-0.578,P=0.006)、第21天的癱瘓分級(r=-0.715,P<0.01)均呈負相關(guān)。以是否存在抑郁為因變

表1 抑郁組與非抑郁組高血壓腦出血患者一般及臨床資料比較

組別例數(shù)收縮壓舒張壓mmHg血腫體積(ml)入院時癱瘓分級入院第21天癱瘓分級分SDS評分(分)抑郁組21166±1496±719.9±4.07.2±0.75.4±1.554.7±1.5非抑郁組42161±1395±816.8±1.16.6±0.83.8±1.144.6±6.5檢驗值1.554b0.684b4.713b2.769b4.951b7.020bP值0.125b0.497b<0.01000b0.007b<0.01000b<0.01000b

注：SDS為Zung抑郁自評量表；a為χ2值，b為t值

表2 保守治療的高血壓腦出血患者抑郁情緒的危險因素二分類Logistic回歸分析結(jié)果

注：BDNF為腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子

量(是=1，否=0)，以血腫體積、血清BDNF水平、入院第21天的癱瘓分級等因素為自變量，二分類Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清高BDNF水平是出現(xiàn)抑郁情緒的保護因素，而高血腫體積及入院第21天的癱瘓分級是出現(xiàn)抑郁情緒的危險因素，見表2。

3 討論

抑郁是腦出血最常見的心理問題[19]。本研究結(jié)果表明，保守治療的HICH患者抑郁情緒患病率為33.3%，與既往研究結(jié)果一致，既往研究報道腦出血后抑郁情緒的患病率為20%～70%，發(fā)病率波動較大的原因可能是由于病程、疾病嚴重程度和研究人群不同所致[19-20]。

BDNF參與抑郁發(fā)生， 抑郁癥患者血清BDNF濃度低于健康對照組，抗抑郁治療后BDNF水平升高[21]。 血清BDNF水平可反映抑郁嚴重程度和療效[22]。雖然血清BDNF可用作抑郁的生物標志物，但卒中后抑郁中是否有類似作用尚未清楚。既往動物實驗結(jié)果顯示，卒中大鼠BDNF mRNA和蛋白表達水平明顯降低[23]，BDNF具有保護和營養(yǎng)神經(jīng)的作用，為神經(jīng)可塑性的關(guān)鍵因素，可促進卒中后運動、學習和康復[24]。BDNF已成為卒中后學習和康復的神經(jīng)可塑性的關(guān)鍵促進因子[25]。 此外，急性期血清BDNF濃度低與卒中后2年預后不良相關(guān)[26]。有研究結(jié)果顯示，血清BDNF降低與抑郁發(fā)生密切相關(guān)，參與抑郁發(fā)生的病理生理[12]，提示卒中后，血清BDNF降低與抑郁發(fā)生相關(guān)。卒中后，大鼠海馬區(qū)成熟BDNF與BDNF前體間比例失衡參與抑郁的發(fā)生，提高大鼠海馬區(qū)成熟BDNF/BDNF前體比值，有助于抑郁的改善[27]。藥物可通過增加海馬區(qū)成熟BDNF與BDNF前體比值從而改善海馬神經(jīng)可塑性，最終改善抑郁癥狀[28]。另有研究結(jié)果表明，血清BDNF可作為亞急性卒中患者抑郁情緒的生物標志物[29]。動物實驗結(jié)果顯示，腦組織損傷后，外源性給予大鼠BDNF可增強抗氧化酶的活性，減少自由基造成的損害，減少細胞凋亡，并促進神經(jīng)元再生，恢復受損神經(jīng)功能[30-31]。另外，研究結(jié)果顯示，BDNF還可控制氧化還原敏感轉(zhuǎn)錄因子Nrf2的核轉(zhuǎn)位及抗氧化防御激活，Nrf2是氧化還原穩(wěn)態(tài)的一個主要調(diào)節(jié)器，控制20余種抗氧化基因的表達，低BDNF水平阻止了Nrf2易位，從而阻止解毒/抗氧化酶的活化，產(chǎn)生持續(xù)氧化應(yīng)激，導致對抑郁的易感性[32]，即Nrf2功能障礙導致抑郁樣表型[33]。本研究結(jié)果表明，抑郁的HICH患者血清BDNF水平低于非抑郁患者，高血清BDNF水平是抑郁情緒發(fā)生的保護因素之一。

綜上，HICH抑郁患者血清BDNF水平是抑郁情緒發(fā)生的影響因素之一。