開啟感染與肝病診療的精準(zhǔn)模式
——記上海復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科主任張文宏教授

本刊記者：東來

感染科都看什么病，為什么肝病病人多去感染科就診？

感染性疾病與肝病，原本分屬兩個學(xué)科（感染科與消化科），但由于中國最多的肝病是病毒性肝炎，是感染引起的肝病，所以感染與肝病在我國常常會在一起。

感染性疾病與肝病的診治絕不只是看肝功能是不是正常那么簡單，而是一個極其復(fù)雜的過程，華山感染科是聞名全國的疑難感染病會診中心，這里的病例往往都是突發(fā)的急性病，疾病的病種多樣、病情危重、病例疑難，一直高居全國前列。面對著眾多病例，張文宏主任曾說：“從來沒有兩個患者是重復(fù)的，每天都有各種新的挑戰(zhàn)?！?/p>

張文宏主任曾經(jīng)經(jīng)歷了重大感染性疾病暴發(fā)的緊急時刻，如2003年“非典”疫情橫行肆虐、2013年H7N9病毒來襲，給國家和社會造成極大的挑戰(zhàn)，作為感染病醫(yī)生的張文宏主任責(zé)無旁貸地投身到醫(yī)療救治與防疫工作中。

華山醫(yī)院感染病學(xué)科創(chuàng)建于1956年，創(chuàng)始人為著名傳染病學(xué)專家戴自英教授，建科60年來，涌現(xiàn)出例如徐肇、汪復(fù)、翁心華、張嬰元、鄔祥惠等一批在國內(nèi)外學(xué)術(shù)界具有重要影響的泰斗。經(jīng)過數(shù)十年的積累和發(fā)展，華山醫(yī)院自2010年起連續(xù)8年名列中國醫(yī)院最佳?？坡曌u排行榜第一名（復(fù)旦榜）；為國家985一期和二期工程支持單位，擁有衛(wèi)生部重點開放實驗室—抗生素臨床藥理室、國家抗感染藥臨床藥理基地、國家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測中心等重要學(xué)術(shù)基地和平臺；每年收治各類感染病人約7000例次，門診量為每年15萬人次，院內(nèi)外疑難危重感染病會診8000人次/年，是國內(nèi)疑難感染病與肝病的一流診療中心之一。

隨著新世紀(jì)的到來，傳統(tǒng)的感染病和肝病學(xué)科從疾病譜的演變，到國際上激烈的學(xué)術(shù)競爭，都為學(xué)科建設(shè)帶來了巨大的挑戰(zhàn)。華山感染病學(xué)科致力于理念革新，秉承“以患者為中心”的內(nèi)涵，形成了以“精準(zhǔn)診療、精通專業(yè)、精心治療、精細(xì)管理”為核心的質(zhì)量管理模式。提出了“從經(jīng)驗醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的未來發(fā)展理念和管理目標(biāo)。

華山醫(yī)院感染病學(xué)科緊跟技術(shù)創(chuàng)新并依托強大的技術(shù)平臺，引領(lǐng)感染病從經(jīng)驗醫(yī)學(xué)到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的轉(zhuǎn)化之路，追求感染病精確診斷、精細(xì)治療、精準(zhǔn)干預(yù)。同時，建立了多個感染性疾病相關(guān)亞學(xué)科，包括疑難感染病與發(fā)熱待查、細(xì)菌耐藥性防治研究、抗感染藥臨床藥理學(xué)研究及臨床評價、病毒性肝炎與慢性肝病、肝衰竭與人工肝、真菌與結(jié)核感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、免疫缺陷相關(guān)感染、重癥感染、HIV與新發(fā)傳染病等。以多學(xué)科合作為核心，協(xié)同兄弟學(xué)科成立了包括華山醫(yī)院肝病中心，華山醫(yī)院重癥肺炎中心，華山醫(yī)院肝移植中心等多學(xué)科聯(lián)合中心。積極探索現(xiàn)代醫(yī)學(xué)從傳統(tǒng)到現(xiàn)代，從單學(xué)科到多學(xué)科，從經(jīng)驗醫(yī)學(xué)到精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展和變遷。

提高感染與肝病診療效果，需要“精準(zhǔn)診治”的理念

在感染病與肝病領(lǐng)域，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)特指在診斷環(huán)節(jié)迅速發(fā)現(xiàn)疾病源頭——病原體或者致病原，從而在治療環(huán)節(jié)進(jìn)行針對性的“靶向”治療。實現(xiàn)“精準(zhǔn)”診療，意味著學(xué)科必須居安思危，時刻保持警惕，嚴(yán)格把控診療程序中的每個環(huán)節(jié)，不斷完備診斷技術(shù)方法，做到快速診斷的同時不遺漏、不誤診，才能把傳染病控制在最小的傳播范圍。華山醫(yī)院感染科是國內(nèi)重要的疑難感染病診治中心，感染病實驗室建立了服務(wù)于臨床的病原體診斷平臺，系統(tǒng)性引入各種精準(zhǔn)診斷技術(shù)，成立感染病精準(zhǔn)診斷中心，布局了包括二代測序與三代測序技術(shù)在內(nèi)的立體病原診斷體系。

為了適應(yīng)新形勢新挑戰(zhàn)的管理模式，張文宏教授牽頭建立了多學(xué)科、多醫(yī)療地點聯(lián)合的多學(xué)科聯(lián)合診療制度。如以發(fā)熱待查為抓手的疑難感染門診、急診-感染科門診-感染病房-感染ICU-感染科實驗室聯(lián)動診療體系；免疫缺陷人群感染-感染科會診-感染科實驗室快速診斷路徑；感染科-肝外科-消化科-病理科-放射科多學(xué)科聯(lián)合的華山醫(yī)院肝病中心；感染科-腦外科-神經(jīng)內(nèi)科-感染科實驗室聯(lián)合成立了華山醫(yī)院腦疾病中心；感染科-肝移植科-放射科-超聲診斷科-病理科聯(lián)合成立了華山醫(yī)院肝移植中心。該模式緊密結(jié)合應(yīng)對現(xiàn)代感染病的管控需求，結(jié)合高效的感染科實驗的病原體診斷平臺。

精準(zhǔn)診療的經(jīng)典案例：團隊首次鑒定并治愈跨物種傳播的特殊感染

2017年6月27日，華山醫(yī)院感染科接診了一名發(fā)熱待查患者。這名來自農(nóng)村的中年女性患者入院時已反復(fù)發(fā)熱、頭痛兩周，并有視力下降十天。外院曾予以高級廣譜抗菌藥物治療，病情無好轉(zhuǎn)，且視力持續(xù)下降，行全面檢查均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。追問病史，患者平日在養(yǎng)豬場工作，發(fā)病前一日被豬圈中的污物潑濺入雙眼。

考慮到人豬共患病所致中樞神經(jīng)感染及眼內(nèi)炎的可能，華山感染團隊立即聯(lián)系眼科，安排次日手術(shù)。華山感染科主任張文宏教授指示采集手術(shù)切除壞死組織與體液以及腦脊液送檢華山感染精準(zhǔn)檢測平臺，很快由測序平臺傳來報告：手術(shù)標(biāo)本中測出大量豬皰疹病毒基因序列。對于豬皰疹病毒這一以豬為自然宿主的病毒，在人類中曾有疑似病例報道，但從無確診病例。

能否確認(rèn)這是一次豬皰疹病毒的跨物種傳播？在過去的30余年中，全球發(fā)現(xiàn)了大約40余種新發(fā)傳染病，其中一半以上是病毒性傳染病，且多數(shù)為動物源性。SARS、埃博拉病毒、H7N9…… 21世紀(jì)初的幾場暴發(fā)流行已向我們昭示，當(dāng)動物傳染病跨越種屬屏障感染人類，對全球公共衛(wèi)生與人類健康所帶來的威脅。豬皰疹病毒（ Suid herpesvirus-1, SuHV-1）又稱偽狂犬病病毒（Pseudorabies virus,PRV），感染豬后引起以發(fā)熱、腦脊髓炎為特征的急性傳染病，稱為偽狂犬病。病毒污染的污物為其主要感染源，空氣傳播和接觸傳播為主要傳播方式，隱匿感染豬及康復(fù)豬可長期帶毒。該病可在各種家畜和野生動物中流行，但關(guān)于人感染豬皰疹病毒的報道極少，一直沒有直接的證據(jù)。

華山感染團隊迅速分成三個任務(wù)方向：臨床團隊繼續(xù)強化抗病毒治療，免疫學(xué)團隊迅速進(jìn)行國際上（特異性抗原）公認(rèn)的特異性抗體，一支小分隊則直插患者家的豬圈獲取豬的分泌液和糞便標(biāo)本予以進(jìn)一步確認(rèn)這一新的病原。很快，各個小分隊紛紛匯總研究治療進(jìn)展?；颊呓?jīng)過強化精準(zhǔn)治療獲得病情緩解；免疫學(xué)檢測團隊從國際上獲得公認(rèn)的特異性抗原確認(rèn)該患者血漿中存在高水平的特異性抗體，將豬圈動物分泌物與患者手術(shù)切除病灶經(jīng)傳統(tǒng)擴增測序技術(shù)確證為豬皰疹病毒，所有的證據(jù)都指向這是一次確定的豬皰疹病毒跨物種感染所致。

治療一周后，患者體溫恢復(fù)正常，視力穩(wěn)定，頭痛癥狀明顯緩解。出院后，患者每月至我院隨訪，完成抗病毒治療療程，病情穩(wěn)定，復(fù)查腦脊液常規(guī)生化及分子檢測均無明顯異常，此次感染得以治愈。

聚焦疑難肝病與慢性乙型肝炎的臨床治愈研究

在所有的感染性疾病中，有一類與肝病的關(guān)系最為密切，就是一直與人類糾纏的“頑固分子”，比如乙肝病毒，自從被發(fā)現(xiàn)以來，人們對它的認(rèn)識不斷深入，治療乙肝的藥物和手段也日新月異。過去“大三陽”能轉(zhuǎn)為“小三陽”我們就認(rèn)為算是治愈了，但事實上病毒還在患者體內(nèi)沒有完成清除，只是處于蟄伏狀態(tài)。現(xiàn)在我們把治愈的目標(biāo)提高了——要實現(xiàn)乙肝表面抗原（HBsAg）的轉(zhuǎn)陰，乙肝表面抗原轉(zhuǎn)陰代表病毒已被完全控制而失去活動，患者可以和正常人一樣完全停藥，達(dá)到真正的臨床治愈。

張文宏教授的團隊（聯(lián)合國內(nèi)李國軍等肝病專家）在乙肝治療方面，于2013年的歐洲肝病學(xué)年會上首次提出sequential combination therapy（序貫聯(lián)合治療）的概念。隨后開展了多中心國際注冊臨床研究并發(fā)表論文，在現(xiàn)有的藥物和技術(shù)條件下，我們已經(jīng)實現(xiàn)部分患者的臨床治愈或者部分治愈。張文宏教授率領(lǐng)團隊還通過深度測序等技術(shù)方法對長期服用核苷類抗病毒藥物病人外周血中的HBV RNA準(zhǔn)種進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)其動態(tài)變化規(guī)律與肝組織炎癥損傷和累積纖維化密切相關(guān)。同時觀察了攜帶HBV RNA的肝細(xì)胞在組織學(xué)中的分布特點。數(shù)據(jù)表明，cccDNA的轉(zhuǎn)錄活性程度是抗病毒治療后疾病進(jìn)展的主要驅(qū)動力。雖然抗病毒藥物抑制了絕大部分病毒的復(fù)制，但是仍然存在有一小部分病毒的復(fù)制進(jìn)化，表明在肝組織的某些微細(xì)結(jié)構(gòu)中，藥物和免疫細(xì)胞不能很好地滲入，從而形成了微小的“庇護(hù)區(qū)”，是慢性乙型肝炎核苷（酸）藥物治療不能停藥的主要原因。相關(guān)結(jié)果于2018年以論著形式發(fā)表在肝病領(lǐng)域國際著名雜志Journal of Hepatology 上 。 該 雜 志在論文發(fā)表同期刊登了國際專家評述，認(rèn)為血清HBV RNA在臨床應(yīng)用中具有作為新病毒學(xué)指標(biāo)的潛質(zhì)，可以反映肝組織病理程度，肯定了血清HBV RNA和cccDNA轉(zhuǎn)錄活動程度在慢性乙型肝炎治療中的臨床意義。

張文宏教授認(rèn)為慢性乙肝的個體化治療非常重要。目前國際指南推薦用于臨床的藥物有兩大類：核苷（酸）類似物和干擾素，均為治療慢性乙肝的重要藥物。核苷（酸）類似物需要長期用藥，患者達(dá)到停藥終點才可以停藥。合理使用該藥治療可阻止患者疾病進(jìn)展，使肝硬化、肝癌發(fā)生率大幅下降，但其很難短期內(nèi)停藥或使患者達(dá)到臨床治愈。

目前國際上對乙肝的功能性治愈都尚無重大進(jìn)展，但公認(rèn)的是所謂功能性治愈或者臨床治愈者體內(nèi)病毒并未完全清除。完全清除病毒需要 cccDNA 得到清除，目前治療都很難清除 cccDNA 。目前將肝功能正常、病毒檢測陰性、疾病不進(jìn)展、停藥后不易復(fù)發(fā)、乙肝表面抗原轉(zhuǎn)陰等列為功能性治愈或者臨床治愈的重要指標(biāo)。

在目前已可達(dá)到功能性治愈的治療方案中，核苷（酸）類藥物在阻止疾病進(jìn)展方面療效較好，但對于降低乙肝表面抗原效果欠佳，很多患者應(yīng)用該藥 5 年甚至 10 年，其表面抗原仍未下降，故其對功能性治愈貢獻(xiàn)有限。此時若能選擇合適患者的免疫調(diào)節(jié)藥物，如干擾素，就可更快獲得表面抗原的降低。

目前國內(nèi)治療乙肝的主要目標(biāo)仍應(yīng)為防止疾病進(jìn)展及肝癌發(fā)生而非功能性治愈。在許可范圍內(nèi)，有小部分患者其表面抗原基線水平很低或治療中下降很快，此時應(yīng)及時使用干擾素治療，使這類患者盡可能達(dá)到功能性治愈。

在已有藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合新研發(fā)藥物（如 toll 樣受體激動劑、核酸疫苗和其他可抑制病毒轉(zhuǎn)錄的藥物、沉默或降解 cccDNA 的藥物、甚至針對宿主細(xì)胞的靶向藥物等）能提高功能性治愈患者比例。相信到 2030 年，我們會達(dá)到大部分乙肝患者功能性治愈的目標(biāo)。

長期以來，華山感染疑難危重感染病的診治水平享譽國內(nèi)，疑難危重癥患者從全國各地源源不斷轉(zhuǎn)診過來。所收治病種中，重癥感染和疑難雜癥占85%以上。2016年感染科聯(lián)合肝外科、消化科、病理科、放射科等成立了華山醫(yī)院肝病中心，大大提高了包括病毒性肝炎、淤膽型肝炎、遺傳代謝性肝病、肝衰竭、肝癌等在內(nèi)肝病的相關(guān)診治水平。在細(xì)菌性感染診療中始終將感染病診治與臨床微生物學(xué)和臨床藥理學(xué)密切結(jié)合，已形成醫(yī)療特色和優(yōu)勢，抗菌藥物的合理使用方面在上海乃至全國均有很大的影響力。