復(fù)方苦參注射液老年人群臨床應(yīng)用與聯(lián)合用藥特征分析：一項(xiàng)基于醫(yī)院信息系統(tǒng)的真實(shí)世界研究

李彥楠，謝雁鳴，張 寅，張 長(zhǎng)，陳 岑，莊 嚴(yán)

（1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟(jì)南 250000；3.中國(guó)人民大學(xué)，北京 100872；4.中國(guó)人民解放軍海軍總醫(yī)院，北京 100048）

我國(guó)是老齡化問(wèn)題突出的人口大國(guó)，惡性腫瘤老年人群發(fā)病率可達(dá)青中年人群的8倍以上[1-2]。雖然老年人惡性腫瘤發(fā)病類型特點(diǎn)與其他年齡段人群無(wú)顯著性特殊差異，但因機(jī)體各功能降低，免疫功能下降，組織細(xì)胞易感性增高及致癌因子在體內(nèi)的累積效應(yīng)等因素，導(dǎo)致了老年人群中較高的惡性腫瘤發(fā)病率和病死率[2]。

復(fù)方苦參注射液（巖舒）屬于國(guó)家醫(yī)保乙類藥物，由苦參、白土苓提煉而成，具備清熱利濕，涼血解毒，散結(jié)止痛的功用，收載于衛(wèi)生部部頒藥品標(biāo)準(zhǔn)[3]，廣泛應(yīng)用于多系統(tǒng)、多類型惡性腫瘤臨床治療，且療效相對(duì)確切[4]。其有效成分包括氧化苦參堿、苦參堿、槐果堿等生物堿，可通過(guò)調(diào)控端粒酶對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞起直接抑制作用，具體作用機(jī)制主要包括阻止腫瘤細(xì)胞有絲分裂、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移，影響腫瘤細(xì)胞周期，促進(jìn)凋亡并抑制腫瘤新生血管生成[5-8]?？鄥A等主要成分亦可鎮(zhèn)痛、止血、促進(jìn)白細(xì)胞生成、增強(qiáng)免疫功能，增強(qiáng)患者耐受性，提高臨床治療總有效率，改善患者生存質(zhì)量[9-11]。

解析品種真實(shí)世界臨床用藥特征及聯(lián)合用藥分析，對(duì)于提升其臨床合理安全用藥具有重要意義。本研究擬基于中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所（Institute of Basic Research in Clinical Medicine，China Academy of Traditional Chinese Medical Sciences，IBRCM）建立的醫(yī)院信息系統(tǒng)（Hospital Information System，HIS） 電 子 醫(yī) 療 數(shù) 據(jù)（Electric Medical Records，EMR）倉(cāng)庫(kù)，分析應(yīng)用復(fù)方苦參注射液治療的老年患者HIS EMR，解析其應(yīng)用特征，為品種臨床合理、安全地用藥及進(jìn)一步開(kāi)展前瞻性研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源 本研究數(shù)據(jù)來(lái)源于全國(guó)范圍內(nèi)39家大型三級(jí)甲等醫(yī)院HIS構(gòu)建的大型EMR倉(cāng)庫(kù)[12]。從其中22家醫(yī)院抽取15 846例65歲以上使用復(fù)方苦參注射液的老年腫瘤患者EMR納入分析。

1.2 數(shù)據(jù)庫(kù)結(jié)構(gòu)規(guī)范化 由于本研究EMR來(lái)自不同醫(yī)院的HIS系統(tǒng)，不可避免存在數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)間的差異，所以在EMR數(shù)據(jù)整理過(guò)程中，第一步為規(guī)范數(shù)據(jù)庫(kù)結(jié)構(gòu)，包括患者一般信息、中西醫(yī)診斷、醫(yī)囑用藥、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、臨床費(fèi)用信息等數(shù)據(jù)模塊。統(tǒng)一規(guī)范各變量設(shè)定和數(shù)據(jù)類型，并以患者唯一ID作為關(guān)聯(lián)索引以實(shí)現(xiàn)模塊信息聯(lián)通。

1.3 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化 以ICD-10為標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)參考復(fù)方苦參注射液說(shuō)明書(shū)“適應(yīng)癥”中的疾病特征，對(duì)患者的入院西醫(yī)疾病診斷名稱進(jìn)行數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化規(guī)范；以《中國(guó)藥典》為參照，對(duì)醫(yī)囑用藥信息進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，統(tǒng)一西藥藥品的商品名為化學(xué)名，規(guī)范合并，并且按照西藥藥理作用進(jìn)行分類。完成以上步驟之后方能開(kāi)展數(shù)據(jù)分析。

1.4 數(shù)據(jù)分析 應(yīng)用SAS 9.3統(tǒng)計(jì)軟件，對(duì)使用患者的一般信息、西醫(yī)診斷信息、用藥部分特征信息開(kāi)展基于頻數(shù)與率的描述性分析；同時(shí)應(yīng)用SPSS Clementine 12.0，基于關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori算法對(duì)聯(lián)合用藥特征開(kāi)展關(guān)聯(lián)分析。

2 結(jié)果

2.1 人群基本特征 15 846例使用復(fù)方苦參注射液治療的65歲以上老年惡性腫瘤患者中，年齡分層以65～75歲患者最多，其次為75～90歲患者，2者共占患者總數(shù)的99.32%。見(jiàn)表1。

2.2 入院信息特征 患者多由門(mén)診入院，入院病情以一般居多（84.58%），入院科室主要為腫瘤科、消化內(nèi)科與心血管科，住院費(fèi)用最常見(jiàn)的區(qū)間為10 000～20 000元、30 000～50 000元，“住院費(fèi)別”多數(shù)為醫(yī)保。見(jiàn)表2～表6。

2.3 惡性腫瘤診斷特征 在納入分析的患者中，惡性腫瘤診斷按頻數(shù)排序前10位的分別為：肺惡性腫瘤、結(jié)腸惡性腫瘤、肝惡性腫瘤、胃惡性腫瘤、骨惡性腫瘤、直腸惡性腫瘤、淋巴瘤、食管惡性腫瘤、胰惡性腫瘤、乳腺惡性腫瘤。見(jiàn)表7。

2.4 復(fù)方苦參注射液用藥特征 使用復(fù)方苦參注射液?jiǎn)未蝿┝恳?0～20 mL的居多，其次為20～30 mL；用藥療程多為8～14 d，平均為10.17 d；主要聯(lián)用西藥品種為地塞米松、胸腺肽注射液、托烷司瓊注射液、復(fù)方氨基酸注射液、甲氧氯普胺片等，主要聯(lián)用西藥藥理作用包括免疫調(diào)節(jié)藥、抗腫瘤化療藥、抗生素類藥、糖皮質(zhì)激素藥、鎮(zhèn)痛藥等。見(jiàn)表8～表11。

2.5 西藥聯(lián)合用藥藥名的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 見(jiàn)表12，圖1。如圖1所示，藥物聯(lián)合使用頻率≥13.7%用粗線表示，聯(lián)合使用頻率≤9.09%以下用虛線表示，聯(lián)合使用頻率介于2者之間的用細(xì)實(shí)線表示。從圖1可以看出氨溴索注射液、地塞米松、呋塞米注射液、復(fù)方氨基酸注射液、甲氧氯普胺片、利多卡因、托烷司瓊注射液、胸腺肽注射液、中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液聯(lián)合使用較為常見(jiàn)。

2.6 西藥聯(lián)合用藥藥理作用的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 見(jiàn)表13，圖2。如圖2所示，為便于展示聯(lián)用西藥藥理作用關(guān)聯(lián)度差異，藥物聯(lián)合使用頻率≥27.9%用粗線表示，聯(lián)合使用頻率≤18.5%以下用虛線表示，聯(lián)合使用頻率介于2者之間的用細(xì)實(shí)線表示。從圖2可以看出5-HT受體阻斷藥、抗生素類藥、抗腫瘤化療藥、免疫調(diào)節(jié)藥、糖皮質(zhì)激素藥、營(yíng)養(yǎng)支持藥、鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合使用較為常見(jiàn)。

表1 復(fù)方苦參注射液使用人群年齡分布

表2 使用復(fù)方苦參注射液患者入院病情分布

表3 患者的入院方式分布

表4 患者入院科室分布（按頻數(shù)排序，節(jié)選前10位）

表5 患者住院總費(fèi)用分布

表6 患者住院費(fèi)用類別分布

表7 惡性腫瘤診斷頻數(shù)分布表（按頻數(shù)排序，節(jié)選前10位）

表8 患者單次用藥劑量分布

表9 患者用藥療程分布

表10 聯(lián)用西藥名稱分布（按頻數(shù)排序，節(jié)選前20位）

表11 聯(lián)用西藥藥理作用分布（按頻數(shù)排序，節(jié)選前20位）

表12 聯(lián)用西藥藥名關(guān)聯(lián)規(guī)則（按支持度排序，節(jié)選前20位）

表13 聯(lián)用西藥藥理作用關(guān)聯(lián)規(guī)則（按支持度排序，節(jié)選前20位）

圖1 復(fù)方苦參注射液聯(lián)用西藥藥名關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

圖2 復(fù)方苦參注射液聯(lián)用西藥藥理作用關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

3 討論

《黃帝內(nèi)經(jīng)》記載：“邪之所湊，其氣必虛”“正氣存內(nèi)，邪不可干”。惡性腫瘤的發(fā)生與人體正氣不足、外邪入侵有關(guān)。正氣虛衰，邪客虛體，邪蘊(yùn)化毒；同時(shí)又致使體內(nèi)毒邪更甚，加劇人體正氣的損耗，最終病深難愈。老年之人，正氣衰弱，臟腑之功能減退，陰陽(yáng)氣血俱虛，若因虛生變，則會(huì)因病致虛，形成惡性循環(huán)[13]。同時(shí)，老年人機(jī)體內(nèi)環(huán)境的變化，機(jī)體功能的降低和實(shí)質(zhì)臟器的萎縮致使其體質(zhì)減弱，故老年惡性腫瘤人群對(duì)化療藥物嚴(yán)重的不良反應(yīng)以及手術(shù)不易耐受[14]。復(fù)方苦參注射液具備清熱利濕，涼血解毒，散結(jié)止痛之功效，使正氣得補(bǔ)，邪有出路；既可抗腫瘤、止血止痛，又可提高免疫力，從而體現(xiàn)中藥在老年人群惡性腫瘤治療中的優(yōu)勢(shì)。

本研究結(jié)果顯示，復(fù)方苦參注射液?jiǎn)未斡盟巹┝慷酁?0～20 mL，其次為20～30 mL，用藥療程多為15 d及以上，基本符合說(shuō)明書(shū)劑量、療程范圍，但是亦有部分患者單次用藥劑量小于10 mL或超過(guò)30 mL。聯(lián)合用藥方面，臨床上與復(fù)方苦參注射液經(jīng)常聯(lián)用的藥物類別包括免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤化療、抗生素類、糖皮質(zhì)激素、鎮(zhèn)痛藥等。既包括與常規(guī)抗腫瘤化療藥的廣泛聯(lián)用，也包括與急救處理用藥和并發(fā)感染處理用藥聯(lián)用、與不適癥狀的對(duì)癥處理用藥聯(lián)用等。復(fù)方苦參注射液與上述西藥治療方案的聯(lián)合應(yīng)用，體現(xiàn)了其旨在提高臨床總有效率、抑制病情發(fā)展、減輕臨床癥狀、提高生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存時(shí)間的應(yīng)用目的[15]。

實(shí)際臨床用藥信息數(shù)據(jù)的繁雜性與離散性，決定了對(duì)規(guī)律的探求分析，如果單純建立在基于頻數(shù)及百分比的描述基礎(chǔ)上，則只能描述出其表面上顯現(xiàn)出的規(guī)律，而無(wú)法探尋合并用藥各藥物互相之間隱藏的規(guī)律。因此基于關(guān)聯(lián)規(guī)則（Association rule）算法解析臨床用藥數(shù)據(jù)項(xiàng)目集內(nèi)部隱藏的關(guān)聯(lián)性[16-22]具有重要意義。本研究采用的Apriori算法是經(jīng)典的關(guān)聯(lián)規(guī)則算法，以支持度（Support）與置信度（Confidence）作為必備約束參數(shù)。支持度即為在臨床用藥中同時(shí)出現(xiàn)藥品A和B的概率，描述關(guān)聯(lián)規(guī)則的頻度、重要性。置信度是由使用藥品A可以推斷使用藥品B的概率，描述關(guān)聯(lián)規(guī)則的強(qiáng)度、可靠性。通過(guò)分別獲取聯(lián)合用藥名稱及藥理作用的頻繁項(xiàng)目集，結(jié)合支持度、置信度約束，明確品種聯(lián)合用藥特征，并基于多維圖示技術(shù)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)的可視化展示。本研究結(jié)果符合西醫(yī)臨床常見(jiàn)惡性腫瘤相關(guān)臨床診療指南與常見(jiàn)對(duì)癥處理原則，體現(xiàn)了惡性腫瘤真實(shí)世界臨床治療策略的復(fù)雜性，以及復(fù)方苦參注射液臨床用藥的廣泛性及聯(lián)合用藥方案的多樣性。

本研究的優(yōu)勢(shì)為：數(shù)據(jù)來(lái)源于三甲醫(yī)院HIS EMR，是對(duì)醫(yī)師臨床規(guī)范診療全過(guò)程真實(shí)、詳細(xì)、完備的記錄，樣本量巨大、維度豐富，可為開(kāi)展真實(shí)世界臨床研究提供數(shù)據(jù)支持，為提升臨床醫(yī)師、臨床藥師對(duì)品種的合理用藥提供有益參考，因此相關(guān)研究模式具有重要臨床藥學(xué)價(jià)值。

本研究亦有不足：1）由于HIS EMR并非以臨床藥學(xué)研究為導(dǎo)向的專用科研數(shù)據(jù)，不可避免存在數(shù)據(jù)的錯(cuò)誤、混雜、缺失等問(wèn)題，因此研究過(guò)程應(yīng)特別注意數(shù)據(jù)清洗，確保結(jié)果呈現(xiàn)的客觀、真實(shí)性；2）關(guān)聯(lián)規(guī)則數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果僅提示潛在相關(guān)關(guān)系，而不能作為因果關(guān)聯(lián)判定依據(jù)；3）關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori算法在分析過(guò)程中伴隨大量候選集的產(chǎn)生與數(shù)據(jù)庫(kù)全部記錄的重復(fù)掃描，由此導(dǎo)致的龐大計(jì)算量占據(jù)過(guò)多資源。