新型喹啉類殺蟲殺螨劑Flometoquin及其開發(fā)

譚海軍

（蘇州艾科爾化工科技有限公司,江蘇昆山 215300）

Flometoquin對(duì)薊馬等纓翅目害蟲有特效，速效性優(yōu)異且持效期長(zhǎng)，對(duì)環(huán)境友好，對(duì)有益昆蟲和天敵影響小。因此，其市場(chǎng)潛力巨大，值得重點(diǎn)研發(fā)。

圖1 flometoquin的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

本文對(duì)flometoquin的創(chuàng)制過程、理化性質(zhì)、毒理學(xué)、代謝與殘留、作用方式與活性、原藥合成供應(yīng)、制劑開發(fā)與應(yīng)用等進(jìn)行了介紹。

1 創(chuàng)制過程

Meiji Seika Kaisha公司在1988年合成微生物代謝產(chǎn)物時(shí)，對(duì)所有的中間體進(jìn)行逐級(jí)篩選，發(fā)現(xiàn)了4-酰氧喹啉類化合物的生物活性[3]，繼而對(duì)其進(jìn)行了衍生合成和農(nóng)藥創(chuàng)制[4-5]。Meiji Seika Kaisha公司與Nippon Kayaku公司自2001年開始聯(lián)合開發(fā)，研究合成了大量的4-酰氧喹啉類衍生物，通過對(duì)殺蟲譜、殺蟲效果、使用成本和安全性等多方面的評(píng)估，flometoquin最終被遴選為有市場(chǎng)開發(fā)潛力的化合物[3]。

2007年開始的毒性、環(huán)境和殘留等試驗(yàn)研究證實(shí)，flometoquin安全性高；2008年開始以代號(hào)ANM-138和ME5915開展的田間試驗(yàn)結(jié)果表明，flometoquin對(duì)煙粉虱、蜱螨目和小型鱗翅目害蟲有較高防除效果[3]。

2 理化性質(zhì)

Flometoquin的IUPAC化學(xué)名稱為2-乙基-3,7-二甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基] -4-喹啉基碳酸甲酯，CAS登錄號(hào)為875775-74-9，分子式為C22H20F3NO5，相對(duì)分子質(zhì)量為435.39。

Flometoquin純品為白色疏松粉末，略帶芳香味，密度0.304 g/cm3（21℃），熔點(diǎn)116.6～118.3℃[1]，蒸氣壓9.04×10-9Pa（25℃），沸點(diǎn)248.1℃（2.23 kPa），270℃左右分解（100.1～101.4 kPa）。水解半衰期：pH值為4時(shí)，DT50值為2.0 d（25℃）；pH值為7時(shí)，DT50值為11 d（25℃）；pH值為9時(shí)，DT50值為2.1 d（25℃）。水中光解半衰期：DT50值為0.46～0.47 d（25℃，pH值7，47～48 W/m2，300～400 nm）。溶解度（g/L，20℃）：水1.203×10-5，正己烷11.1，甲苯283，二氯甲烷＞500，丙酮373，甲醇33.7，乙酸乙酯297。正辛醇-水分配系數(shù)logPow為5.41（室溫）[3，6]。

3 毒理學(xué)

Flometoquin屬于中毒殺蟲劑，對(duì)鳥類和蜜蜂低毒，對(duì)有益生物安全，但對(duì)蠶和甲殼類水生生物有一定的影響。

3.1 哺乳動(dòng)物毒性[3，6]

Flometoquin對(duì)雌性大鼠急性經(jīng)口毒性LD50值為50～300 mg/kg；大鼠急性經(jīng)皮毒性LD50值為933 mg/kg；大鼠急性吸入毒性：雄鼠LC50值為0.67 mg/L，雌鼠LC50值為0.93 mg/L。其對(duì)兔眼睛有刺激性，對(duì)兔皮膚無刺激性，對(duì)豚鼠皮膚有較強(qiáng)致敏性。每日允許攝入量（ADI）為0.008 mg/kg，急性參考劑量（ARfD）為0.044 mg/kg。

3.2 生態(tài)毒性[3，6]

日本鵪鶉急性經(jīng)口LD50值為1 630 mg/kg，鯉魚（Cyprinus carpio）LC50值（96 h）＞20 μg/L，綠藻（Pseudokirchneriella subcapitata）ErC50值（72 h）＞6.3 μg/L，大型溞（Daphnia magna）EC50值（48 h）為0.23 μg/L，淡水蝦（Paratya compressa）LC50值（96 h）＞15 μg/L，淡水鉤蝦（Hyalella azteca）LC50值（96 h）為0.65 μg/L，蜜蜂（Apis mellifera）急性經(jīng)口和接觸LD50值（48 h）＞100 μg/蜂，家蠶（Bombyx mori）急性經(jīng)口LC100值（24 h）為100 mg/L。

Flometoquin對(duì)麗草蛉（Chrysopa formosa）、七星瓢蟲（Coccinella septempunctata）、星豹蛛（Pardosa astrigera）、智利小植綏螨（Phytoseiulus persimilis）、東亞小花蝽（Orius sauteri）等有益昆蟲和天敵安全，但對(duì)蚜繭蜂（Aphidius colemani）的毒性需要關(guān)注。

4 代謝與殘留

Flometoquin在土壤及水中的主要代謝物為2-乙基-3,7-二甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基] 喹啉-4-酮（M1）和4-三氟甲氧基苯酚（TFMP），在植物中的主要代謝物為M1[3,6]。M1和TFMP的化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖2。

圖2 flometoquin的2個(gè)主要代謝物

對(duì)樣品進(jìn)行殘留檢測(cè)時(shí)，樣品經(jīng)預(yù)處理和C18色譜柱純化后，flometoquin及其代謝物M1和TFMP的殘留用液相色譜-質(zhì)譜儀串聯(lián)（LC-MS/MS）進(jìn)行定量分析，檢測(cè)限為0.01～0.05 mg/L。植物和土壤樣品的預(yù)處理方法不同[3，6-7]：植物樣品粉碎后，用丙酮＋水（體積比80∶20）提取，茶葉樣品提取液加入4%甲酸水溶液和乙腈后再純化；土壤樣品直接用乙腈＋水（體積比70∶30）或乙腈＋0.5 mol/L鹽酸（體積比70∶30）進(jìn)行提取。

日本食品安全委員會(huì)建議食品中flometoquin最大殘留限量如表1所示[6-7]。

表1 日本對(duì)flometoquin最大殘留限量建議

5 作用方式與活性

5.1 作用方式

Flometoquin被認(rèn)為[3，6-9]是昆蟲線粒體電子傳遞鏈上的膜蛋白復(fù)合體Ⅲ（細(xì)胞色素bc1復(fù)合物）抑制劑，作用于線粒體內(nèi)膜醌還原Qi位點(diǎn)，通過抑制電子傳遞和呼吸作用，阻斷能量轉(zhuǎn)換而最終殺死害蟲。其作用機(jī)理新穎，與IRAC分類同組第20組中[8]滅螨醌、嘧螨酯和聯(lián)苯肼酯的Qo作用位點(diǎn)不同，用于防治對(duì)現(xiàn)有藥劑產(chǎn)生抗性的害蟲，如薊馬和小菜蛾等[9]。

Flometoquin可用于作物的花蕾、果實(shí)和莖葉，對(duì)纓翅目害蟲具有觸殺和胃毒雙重作用，但無內(nèi)吸活性[3]。其速效性優(yōu)異[9]，在質(zhì)量濃度為5 mg/L時(shí)，30 min內(nèi)殺死全部的西花薊馬成蟲；質(zhì)量濃度為50 mg/L時(shí)，5.5 min內(nèi)殺死一半棕櫚薊馬成蟲。Flometoquin持效期長(zhǎng)，約14～20 d。

5.2 生物活性

Flometoquin可用于蔬菜、水果、谷物、茶葉和花卉，對(duì)纓翅目害蟲如薊馬有特效，對(duì)半翅目、蜱螨目、膜翅目和鱗翅目類害蟲也具有較高殺蟲活性，其主要?dú)⑾x譜如表2所示，對(duì)部分靶標(biāo)害蟲的室內(nèi)生物活性測(cè)試結(jié)果如表3所示[1，12-13]。

表2 flometoquin的殺蟲譜

表3 flometoquin的殺蟲活性（藥后3 d死亡率） %

Flometoquin對(duì)煙粉虱（Bemisia tabaci）成蟲的LC50值為0.783 mg/L，對(duì)蚜蟲（Aphis craccivora）成蟲的LC50和LC90值分別為2.163 5 mg/L和22.752 mg/L[13]。溫室條件下，flometoquin對(duì)辣椒上的粉虱蛹和蚜蟲成蟲具有優(yōu)異的防治效果[13]。

鑒于對(duì)纓翅目害蟲的有效控制，flometoquin有望減輕由薊馬等纓翅目害蟲為媒介傳播感染的番茄斑萎病、鳳仙花壞死斑病和虹膜黃斑病等[3]。

6 原藥合成供應(yīng)

6.1 合成路線

Flometoquin可由中間體2-乙基-3,7-二甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基] -4-喹啉酮（Ⅰ）與氯甲酸甲酯縮合得到[1，14]。合成線路見圖3。

圖3 flometoquin的合成路線

2-乙基-3,7-二甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基] -4-喹啉酮（Ⅰ）通常以4-三氟甲氧基苯酚為起始原料，通過2條不同的路線合成（圖4）。路線1經(jīng)與2-甲基-4-硝基氯苯醚化、加氫還原，再與2-甲基-3-氧代戊酸乙酯環(huán)合得到[1]；路線2經(jīng)與5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸異丙酯（Ⅱ）醚化、被還原劑還原、與3-戊酮環(huán)合得到[14]。李青等[11]按路線1再合成flometoquin，4步反應(yīng)總收率45.1%（92.1%×97.9%×80.5%×62.2%=45.1%）。

圖4 中間體（Ⅰ）的2條合成路線

其中，中間體5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸異丙酯（Ⅱ）可由3-氯-4-甲基苯甲酸異丙酯硝化，或由5-氨基-4-甲基-2-硝基苯甲酸異丙酯經(jīng)重氮化、氯化得到[15]（圖5）。

圖5 中間體（Ⅱ）的合成路線

6.2 原藥供應(yīng)與分析

目前，flometoquin的化合物、合成路線[1]和原藥晶型[2]尚處于專利保護(hù)期，僅專利所有者日本Meiji Seika Kaisha公司與Nippon Kayaku公司及其授權(quán)公司生產(chǎn)供應(yīng)該原藥。

Flometoquin原藥可使用帶紫外檢測(cè)器的高效液相色譜儀，采用內(nèi)標(biāo)法[6]或外標(biāo)法[16]來測(cè)定其活性成分質(zhì)量分?jǐn)?shù)。分析標(biāo)樣和試樣用乙腈溶解，外標(biāo)法[16]可使用Agilent Zorbax Extend-C18色譜柱，以乙腈＋水溶液（體積比75∶25）為流動(dòng)相，流速1.0 mL/min、波長(zhǎng)230 nm時(shí)進(jìn)行分離檢測(cè)。

7 制劑的開發(fā)應(yīng)用

日本Meiji Seika Kaisha公司與Nippon Kayaku公司于2018年取得flometoquin 10%SC在日本的農(nóng)藥登記。登記作物為甘藍(lán)、蘿卜、白菜、西瓜、番茄、青椒、茄子、草莓、洋蔥、菠菜、蔥、柑橘和茶，有效成分用量為10～70 g/hm2，藥劑稀釋1 000～2 000倍后噴霧使用。茄子、番茄、青椒、西瓜和草莓的安全間隔期僅1 d。

Flometoquin可與多種殺蟲劑、殺菌劑、殺螨劑、除草劑、植物生長(zhǎng)劑和肥料桶混或復(fù)配。但當(dāng)所制flometoquin單劑或復(fù)配制劑為固體制劑，需使用熱力學(xué)穩(wěn)定的flometoquin晶體[2]。目前，尚無相關(guān)制劑的專題報(bào)道。隨著該品種的不斷推廣應(yīng)用，將會(huì)有更多的復(fù)配產(chǎn)品被開發(fā)和登記。

8 小結(jié)

由日本Meiji Seika Kaisha公司和Nippon Kayaku公司共同開發(fā)的新型喹啉類殺蟲殺螨劑flometoquin，化學(xué)結(jié)構(gòu)新穎，作用機(jī)理和位點(diǎn)獨(dú)特。其對(duì)纓翅目、蜱螨目、半翅目和小型鱗翅目及其抗性害蟲等均有效，且速效性和持效性顯著，對(duì)果蔬類和水果的安全間隔期短，對(duì)蜜蜂、鳥和有益生物影響小，適用于有害生物綜合治理。Flometoquin對(duì)薊馬等纓翅目害蟲有特效，在一定程度上可減輕由該類害蟲傳播的病毒感染。

Flometoquin可與多種殺蟲劑、殺菌劑、殺螨劑、除草劑、植物生長(zhǎng)劑和肥料混用。Flometoquin原藥可由多條路線合成。目前flometoquin處于專利保護(hù)初期，其產(chǎn)品開發(fā)和應(yīng)用研究還需要一定的時(shí)間。但隨著該產(chǎn)品在日本及其他國家的登記和應(yīng)用推廣，其市場(chǎng)潛力巨大。