形狀記憶聚己內(nèi)酯基聚氨酯輸尿管支架管的制備及性能

張寧欣，安子韓，趙義平，代鳳英，陳 莉

(分離膜與膜過(guò)程國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津工業(yè)大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院，天津 300387)

1 引 言

目前，生物醫(yī)用高分子材料的應(yīng)用已遍及人工器官、外科修復(fù)、理療康復(fù)、診斷治療和藥物釋放等醫(yī)學(xué)領(lǐng)域[1]。其中，輸尿管支架管作為生物醫(yī)用高分子材料的典型分支之一，其植入手術(shù)已成為治療各種與尿路阻塞和損傷相關(guān)疾病的主要手段。因此，支架管材料的選擇和制備成為研究熱點(diǎn)。支架管主要由高分子材料制成[2]，其中聚氨酯材料應(yīng)用最為普遍[3]，此類(lèi)材料具有彈性好、生物相容性好等特點(diǎn)。但是，臨床用輸尿管支架管獨(dú)特的雙J型結(jié)構(gòu)卻增加了植入手術(shù)的操作難度。因此，致力于尋找一種生物相容性好且具有形狀記憶性能的聚氨酯材料，利用成型工藝及溫度響應(yīng)性，降低手術(shù)植入難度并在人體溫度驅(qū)動(dòng)下恢復(fù)為原來(lái)的形狀，以替代傳統(tǒng)的聚氨酯輸尿管支架管。

形狀記憶聚氨酯(SMPU)是具有刺激響應(yīng)性的嵌段共聚物，由軟段和硬段組成，可通過(guò)調(diào)節(jié)不同軟硬段比例來(lái)調(diào)控結(jié)晶溫度，實(shí)現(xiàn)在特定溫度下的響應(yīng)及形狀記憶效應(yīng)。特殊的微相分離結(jié)構(gòu)，賦予聚氨酯彈性體良好的穩(wěn)定性、優(yōu)異的力學(xué)性能及較好的生物相容性[4]，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域引起廣泛關(guān)注[5-6]。Lendlein等[7]用聚己內(nèi)酯(PCL)、聚對(duì)二惡烷酮(PPDO)與三甲基-1，6-六亞甲基二異氰酸酯(TMDI)制備了一系列可生物降解的形狀記憶聚氨酯。Fan Xiaoshan等[8]用不同比例的左旋聚乳酸和消旋聚乳酸與4，4-二環(huán)己基甲烷二異氰酸酯(HMDI)反應(yīng)制備了具有形狀記憶性的聚氨酯，其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度在3～46℃之間，與體溫相近。Yang Xifeng等[9]通過(guò)ε-己內(nèi)酯開(kāi)環(huán)聚合制備了星型多臂聚乙內(nèi)酯二醇(PCL-diol)，星型聚己內(nèi)酯再與4，4-二苯基甲烷二異氰酸酯(MDI)和BDO反應(yīng)分別制備了3S-PU、4S-PU、6S-PU，其中6S-PU具有較寬的熔融溫度范圍，表現(xiàn)出優(yōu)異的三重形狀記憶效應(yīng)，可在40和65℃下實(shí)現(xiàn)形狀記憶及恢復(fù)。張玉芬等[10]將接枝改性后的多壁碳納米管通過(guò)原位聚合法與形狀記憶聚氨酯合成SMPU/MWNT-PMMA復(fù)合材料。但是，這些SMPU材料在輸尿管支架管領(lǐng)域的應(yīng)用卻鮮有報(bào)道，并且在人體溫度附近的低形狀恢復(fù)率仍然限制其應(yīng)用。

本研究選用FDA認(rèn)證的具有良好生物相容性的PCL-diol)為軟段，IPDI為硬段，BDO為擴(kuò)鏈劑，二月桂酸二丁基錫(DBTDL)為催化劑，采用縮聚法，通過(guò)調(diào)控軟硬段的比例制備了在人體溫度附近(37±2℃)具有良好溫度響應(yīng)性的形狀記憶聚氨酯。采用熔融擠出法制備了雙J型支架管。SMPU兩種不相容的鏈段以化學(xué)鍵相連，導(dǎo)致聚氨酯形成微相分離結(jié)構(gòu)[11]。PCLUs的形狀記憶機(jī)理如圖1所示，大分子鏈的運(yùn)動(dòng)使材料具有形狀記憶效應(yīng)，其中軟段為結(jié)晶相等有序堆積結(jié)構(gòu)，在形狀記憶過(guò)程中會(huì)經(jīng)歷晶體的轉(zhuǎn)變、熔融與再堆積，形成新的晶體[12]。晶體的融化使SMPU獲得了形變能力，晶體的再次形成使SMPU具有固定當(dāng)前形狀的能力，而硬段區(qū)的分子抑制了材料在變形過(guò)程中發(fā)生塑性形變，從而制備出人體溫度附近高恢復(fù)率的具有良好力學(xué)性能和可降解性的聚己內(nèi)酯基形狀記憶聚氨酯輸尿管支架管，有望應(yīng)用于輸尿管支架管領(lǐng)域。

圖1 PCLUs的形狀記憶過(guò)程機(jī)理圖Fig.1 Mechanism of shape memory effect of PCLUs

2 實(shí) 驗(yàn)

2.1 原料

數(shù)均分子量為2000的聚ε-己內(nèi)酯(PCL-diol)；異佛爾酮二異氰酸酯(IPDI)；1，4-丁二醇(BDO)；二月桂酸二丁基錫(DBTDL)；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；三氯甲烷，商用聚氨酯輸尿管支架PCLU-ST(ST-197628型)。其余未提及的試劑均為分析純，可直接使用。

2.2 聚己內(nèi)酯基聚氨酯及其輸尿管支架管的制備

聚氨酯通過(guò)縮聚反應(yīng)制得。首先，將10g的PCL-diol預(yù)聚物加入到帶有冷凝管且通有N2的三口燒瓶反應(yīng)裝置中，待預(yù)聚物完全溶解后，加入6.1g的IPDI，10min后加入反應(yīng)物總質(zhì)量1.0wt%的DBTDL，繼續(xù)反應(yīng)20min后加入30ml的DMF，80℃下反應(yīng)2h。最后加入1.8g的BDO，將溫度升高到90℃，反應(yīng)10h，后降至40℃保溫12h。反應(yīng)結(jié)束后，待溫度降至25℃，將溶液滴加到冰乙醚中沉淀，純化后的產(chǎn)物冷凍干燥24h，得到干燥的PCLUs。聚氨酯的制備流程如圖2所示，投料比見(jiàn)表1。取合成的PCLUs加入到微型熔融擠出機(jī)內(nèi)，通過(guò)模具擠出管狀高聚物熔體，再通過(guò)定型、冷卻和牽引，最終制備得到輸尿管中空支架管。

2.3 測(cè)試方法

采用紅外光譜儀(FTIR，TENSOR37)的全反射模式進(jìn)行紅外測(cè)試，掃描范圍為400～4000cm-1。采用核磁共振儀(1H-HNR，AVANCE AV 300)進(jìn)行氫譜測(cè)試，分析化學(xué)結(jié)構(gòu)。采用差示掃描量熱儀(DSC 200-F3)測(cè)試熱性能參數(shù)，測(cè)溫區(qū)間為-20～100℃，升溫速率和降溫速率均為10℃/min，氣氛為N2。

通過(guò)結(jié)晶度公式計(jì)算出結(jié)晶度：

圖2 形狀記憶PCLUs的合成示意圖Fig.2 Synthetic route of PCLUs shape memory polyurethanes

表1 PCLUs制備及各組分配方表Table 1 Synthesis of PCLUs by Polymerization of PCL，IPDI and BDO with DBTDL as catalyst in DMF

其中：Xc是PCLUs的結(jié)晶度，ΔHm是PCLUs熔融焓變值，完全結(jié)晶時(shí)PCL晶體的熔融焓變值為140 J/g，wt.%為PCLUs中軟段含量。

采用INSTRON萬(wàn)能強(qiáng)力機(jī)，進(jìn)行力學(xué)性能測(cè)試，樣條尺寸為50×5×0.1mm，有效加持距離為20mm，溫度為20℃，濕度為30%，拉伸速率為10mm/min。

形狀記憶性能采用“折疊-展開(kāi)”的形狀記憶測(cè)試方法表征[13]，變形溫度Ts為40℃，形狀固定溫度Ta為10℃，彎曲角度為180°，通過(guò)下式計(jì)算形狀固定率和形狀回復(fù)率：

其中：θd為形狀固定變形角度，θh為形狀回復(fù)剩余角度。

將PCLUs管截成小段，使每小段重量在0.15～0.20g范圍內(nèi)，取每種軟-硬段比例的PCLUs制備的輸尿管支架管小段16個(gè)，真空干燥，準(zhǔn)確稱(chēng)重(W0)，然后將樣品浸泡于p H=5.8的模擬尿液中，并置于恒溫震蕩器內(nèi)，調(diào)節(jié)溫度至37℃，模擬尿液每周更換一次，按浸泡時(shí)間分別于2、4、6、8、10、12、14及30周時(shí)取出兩個(gè)平行樣品，去離子水沖洗，觀察形態(tài)，冷凍干燥后進(jìn)行重量損失測(cè)定。重量損失通過(guò)式(3)計(jì)算：

其中，W0是降解前質(zhì)量，Wt是降解不同時(shí)間后的質(zhì)量。

3 結(jié)果與討論

3.1 FT-IR檢測(cè)結(jié)果與分析

不同摩爾比的PCL、IPDI及BDO制備的PCLUs的FTIR測(cè)定結(jié)果如圖3所示。從圖可見(jiàn)，通過(guò)兩步法縮聚反應(yīng)成功地制備了不同投料比的PCLUs。在2270cm-1處沒(méi)有出現(xiàn)N=C=O的伸縮振動(dòng)吸收峰，這說(shuō)明所有的IPDI都參與了反應(yīng)[14]。硬段上N-H基的游離態(tài)吸收峰在3460cm-1處左右，氫鍵化的NH基的吸收峰在3310cm-1處左右[15]，當(dāng)有氫鍵時(shí)，NH伸縮振動(dòng)頻率向低波數(shù)處移動(dòng)，故在3350cm-1處出現(xiàn)N-H基吸收峰，說(shuō)明分子鏈中N-H基團(tuán)部分氫鍵化；C=O基團(tuán)存在于氨基甲酸酯和PCL-diol的酯基中，當(dāng)硬段上的C=O基團(tuán)處于游離態(tài)，其吸收峰在1695cm-1處，有序相氫鍵化吸收峰則在1635～1645cm-1處[16]，所以，1710cm-1附近出現(xiàn)的峰值表示分子鏈中的C=O基本處于未氫鍵化的狀態(tài)。2784～3050cm-1處為PCLUs中C-H的伸縮振動(dòng)吸收峰；1523cm-1處為N-H的變形振動(dòng)吸收峰，1460cm-1處為C-H的變形振動(dòng)吸收峰，1154cm-1附近則為C-OC的伸縮振動(dòng)吸收峰。

圖3 IPDI和BDO不同摩爾比的PCLUs的FIR圖譜Fig.3 FTIR spectra of PCLUs with different molar raito of IPDI/BDO

3.2 1 H-NMR檢測(cè)結(jié)果與分析

圖4 為PCLU4的1H-NMR譜圖。譜圖上δ=7.99ppm的質(zhì)子峰對(duì)應(yīng)PCLUs中-NH a的氫質(zhì)子峰；δ=4.26，4.04，2.87，2.30，1.62～1.66，1.58，1.32～1.42ppm處的質(zhì)子峰分別對(duì)應(yīng)PCLUs中-CH2-(6，9，5，c，1，2，4，7，8，b，3)的氫質(zhì)子峰；δ=2.95ppm處的質(zhì)子峰對(duì)應(yīng)PCLUs中-CH-d的氫質(zhì)子峰；δ=1.05～1.17ppm處的質(zhì)子峰對(duì)應(yīng)PCLUs中-CH3e的氫質(zhì)子峰；δ=7.29ppm處為溶劑CDCl3的質(zhì)子峰。根據(jù)1H-NMR譜圖結(jié)果顯示，PCLUs的化學(xué)結(jié)構(gòu)與預(yù)期結(jié)果一致[17]。

圖4 PCLU4的1 H-NMR譜圖Fig.4 1 H-NMR spectra of PCLU4

3.3 DSC檢測(cè)結(jié)果與分析

PCLUs的DSC曲線如圖5所示。從圖可見(jiàn)，PCLU1～PCLU4的Tm分別在37～50.5℃之間，PCLUs由軟段相和硬段相兩部分組成，吸收峰為軟段相PCL的結(jié)晶熔融峰，且隨著硬段含量的增加，熔融溫度向低溫移動(dòng)，焓值降低。這主要是因?yàn)檐浂蜗郟CL結(jié)晶度降低以及硬段相抑制軟段相結(jié)晶造成的。其中PCLU4的熔融溫度最低為37.1℃，與人體溫度最為接近。完全結(jié)晶時(shí)PCL晶體的ΔHm為140J/g，通過(guò)式(1)計(jì)算出PCLU1～PCLU4的結(jié)晶度分別為49.64%，42.10%，39.73%和26.34%，與理論規(guī)律相符。

圖5 不同硬段含量的PCLUs的DSC曲線圖Fig.5 DSC heating scans of PCLUs containing different hard segment

3.4 力學(xué)性能測(cè)試結(jié)果與分析

圖6 為不同硬段含量的PCLUs的拉伸強(qiáng)度和斷裂伸長(zhǎng)率柱狀圖。從圖可見(jiàn)，隨著硬段含量的增加，PCLUs的斷裂強(qiáng)度增加而斷裂伸長(zhǎng)率則降低。這是因?yàn)樵诶鞝顟B(tài)下，材料的形變主要是由軟段相鏈段的滑移產(chǎn)生的，軟鏈段在高分子中占主體并貫穿于整個(gè)體系中，硬段含量的增加使得硬段相更容易形成穩(wěn)定的硬段區(qū)，從而形成物理交聯(lián)結(jié)構(gòu)，對(duì)軟段相鏈段運(yùn)動(dòng)的束縛增強(qiáng)，對(duì)軟段區(qū)鏈段滑移的阻礙作用也增強(qiáng)，使得試樣不易伸長(zhǎng)，從而導(dǎo)致聚氨酯拉伸斷裂強(qiáng)度增加，斷裂伸長(zhǎng)率減小[18]。其中PLCU4的拉伸強(qiáng)度達(dá)到了18.8MPa，與PCLU-ST拉伸強(qiáng)度比較接近，可以滿(mǎn)足輸尿管支架的使用力學(xué)強(qiáng)度。

圖6 不同硬段含量的PCLUs的拉伸強(qiáng)度和斷裂伸長(zhǎng)率Fig.6 Tensile strength and enlongation at break of PCLUs containing different hard segment

3.5 形狀記憶性能的測(cè)定

聚氨酯的形狀記憶恢復(fù)過(guò)程見(jiàn)圖7。從圖可見(jiàn)，在前36s其形狀回復(fù)速率較快，隨著時(shí)間的增加回復(fù)速率逐漸降低，180s后形狀不再變化，形狀回復(fù)率較高(～87%)。所制備的PCLUs及PCLU-ST的形狀固定率Rf和形狀回復(fù)率Rr結(jié)果如表2所示。從表中可知，隨著硬段含量逐漸增加，PCLU1到PCLU4的形狀回復(fù)率先增加后降低。這是由于硬段本身作為固定相分布在軟段中，起到物理交聯(lián)點(diǎn)的作用，形成穩(wěn)定的物理交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)[10]，且具備較大的剛性，其含量的增加將導(dǎo)致可逆相的回復(fù)性增加，即有利于形狀記憶行為的實(shí)現(xiàn)[19]。但過(guò)高的硬段含量(PCLU3、PCLU4)會(huì)使得形狀記憶聚氨酯的相分離程度過(guò)大，不利于形狀的回復(fù)。

圖7 PCLU4的形狀記憶恢復(fù)過(guò)程Fig.7 Shape recovery process of the PCLU4

表2 PCLUs及PCLU-ST的形狀固定率和形狀回復(fù)率Table 2 Shape fixity and shape recovery for PCLUs and PCLU-ST

3.6 降解性能檢測(cè)結(jié)果與分析

輸尿管支架管的降解過(guò)程是先表面的侵蝕，然后是整體結(jié)構(gòu)的破壞，在整個(gè)降解過(guò)程中，大分子先分解成小分子，隨后隨代謝物排出體外。由表3可知，支架管在6周內(nèi)基本無(wú)降解，而在14周時(shí)降解率可達(dá)34%。隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，與PCLU-ST相比，PCLU4可以基本完全降解，而PCLU-ST未發(fā)生降解行為。同時(shí)，聚氨酯材料中硬段含量的增加對(duì)其親水性有一定的影響，隨著硬段含量的增加，接觸角變大，略高于臨床用輸尿管支架管。

表3 PCLU4的降解率Table 3 Weight loss of PCLU4

4 結(jié) 論

以PCL-diol、IPDI和BDO為主要成分，通過(guò)兩步法縮聚反應(yīng)制備了PCLUs。其中PCL-diol作為軟段，IPDI和BDO作為硬段，隨著硬段含量的增加，共聚物的結(jié)晶度降低。采用熔融擠出法制備了直徑為2mm的輸尿管支架管。所制備的輸尿管支架管6周內(nèi)基本無(wú)降解，在14周時(shí)降解率可達(dá)34%。其中，軟段含量為71.7%時(shí)，得到的PCLU4的相轉(zhuǎn)變溫度為37.1℃，與人體溫度相近，因此，制備的聚氨酯輸尿管支架管具有良好的形狀記憶效應(yīng)，形狀固定率達(dá)到90%以上，形狀回復(fù)率高于87%，并且具備實(shí)際使用所需的力學(xué)強(qiáng)度，有望應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。