免疫細胞調(diào)控米色脂肪生成及其在減重治療中的應(yīng)用進展

王瑞玲，閆 爽

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院內(nèi)分泌科，哈爾濱 150001)

脂肪組織與免疫細胞密切相關(guān)[1]。在哺乳動物體內(nèi)，存在3種類型脂肪組織：白色脂肪組織(white adipose tissue,WAT)、棕色脂肪組織(brown adipose tissue,BAT)和米色脂肪組織。其中，WAT以三酰甘油的形式儲存能量，線粒體含量少。BAT主要產(chǎn)熱、消耗能量，維持體溫恒定[BAT含有豐富的線粒體，線粒體中存在解偶聯(lián)蛋白1(uncoupling protein 1，UCP1)，UCP1可將部分用于制造ATP的能量轉(zhuǎn)化為熱量]。然而，人們在WAT中發(fā)現(xiàn)了一種具有產(chǎn)熱功能的米色脂肪組織，其與BAT相似，表達UCP1[2]，這種現(xiàn)象被認為是WAT褐變[3]。文獻報道，體質(zhì)指數(shù)與BAT活性呈負相關(guān)，故激活BAT是治療肥胖的策略[4]。但隨著年齡增加，BAT含量逐漸減少，因此將豐富的白色脂肪轉(zhuǎn)化為米色脂肪是對抗肥胖的主要方法。冷暴露刺激可誘導(dǎo)WAT褐變[5]，但長期的冷暴露刺激在臨床實際應(yīng)用中操作性差；選擇性β3腎上腺素受體激動劑可誘導(dǎo)WAT褐變，但存在心血管不良反應(yīng)。而免疫細胞可調(diào)控米色脂肪生成，參與減重治療的環(huán)節(jié)?，F(xiàn)就免疫細胞調(diào)控米色脂肪生成及其在減重治療中的應(yīng)用進展予以綜述。

1 米色脂肪的來源及特征

米色脂肪細胞的來源包括兩種：由前體細胞分化為米色脂肪細胞和白色脂肪細胞轉(zhuǎn)分化為米色脂肪細胞[6]。米色脂肪細胞不同于白色脂肪細胞和棕色脂肪細胞，其存在特有的分子標(biāo)志物[2]。但在未刺激狀態(tài)下，米色脂肪細胞與白色脂肪細胞相似，產(chǎn)熱基因(UCP1)表達量極低，若接收到冷暴露、熱量限制等外界刺激信號，米色脂肪細胞可提高UCP1的表達水平，發(fā)揮與棕色脂肪細胞相似的產(chǎn)熱功能[7]。可見，米色脂肪細胞在能量存儲和能量耗散之間靈活切換角色來應(yīng)對環(huán)境的刺激，以適應(yīng)環(huán)境的挑戰(zhàn)。因此，可通過促進米色脂肪生成來對抗肥胖。

2 免疫細胞調(diào)控米色脂肪生成

2.1巨噬細胞 巨噬細胞大體可分為兩種：經(jīng)典激活型巨噬細胞(M1型)和選擇激活型巨噬細胞(M2型)。在肥胖個體中，WAT中浸潤的為M1型巨噬細胞，其表達一氧化氮合酶和腫瘤壞死因子α，導(dǎo)致胰島素抵抗[8]。有研究發(fā)現(xiàn)，α4整合素可介導(dǎo)巨噬細胞與脂肪細胞之間的相互黏附作用，促進M1型巨噬細胞生成，下調(diào)UCP1的表達[9]，從而抑制皮下WAT褐變[9-10]。但在瘦小的個體中，WAT中浸潤的大多是M2型巨噬細胞，其表達白細胞介素(interleukin，IL)10和精氨酸酶1，調(diào)節(jié)免疫和代謝的穩(wěn)態(tài)。有數(shù)據(jù)顯示，在缺乏IL-4和IL-13時，脂肪巨噬細胞的總數(shù)量基本不變，但表達精氨酸酶1的M2型巨噬細胞數(shù)量顯著減少[11]。因此，可尋找增加M2型巨噬細胞的途徑來調(diào)控米色脂肪組織生成。常見的刺激M2型巨噬細胞增加的因素有寒冷和IL-4。另外，還包括外泌體、鎳紋樣蛋白。在寒冷刺激下，M2型巨噬細胞快速增加，其分泌兒茶酚胺，誘導(dǎo)UCP1表達，促進米色脂肪生成。但寒冷刺激M2型巨噬細胞生成需要IL-4、IL-13、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子6的存在。研究發(fā)現(xiàn)，IL-4、IL-13信號缺陷的小鼠在寒冷刺激下體重降低不明顯[12]。脂肪源性干細胞具有很強的免疫調(diào)節(jié)能力，其能調(diào)控肥胖誘導(dǎo)的WAT炎癥和代謝紊亂。而來自脂肪源性干細胞的外泌體通過攜帶活性信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3刺激M2型巨噬細胞生成(不依賴于IL-4受體α信號)，誘導(dǎo)WAT褐變[13]。故其為治療肥胖提供了新方法。研究發(fā)現(xiàn)在運動及冷暴露后，肌肉組織中產(chǎn)生鎳紋樣蛋白，其刺激M2型巨噬細胞生成，誘導(dǎo)米色脂肪形成[14]。

2.2嗜酸粒細胞 嗜酸粒細胞是小鼠WAT中主要的IL-4表達細胞[11]。IL-4通過IL-4受體α信號促進脂肪祖細胞增殖并向米色脂肪細胞分化[15]。在寒冷條件下，嗜酸粒細胞釋放的IL-4可誘導(dǎo)M2型巨噬細胞表達酪氨酸羥化酶，并驅(qū)使M2型巨噬細胞釋放兒茶酚胺，巨噬細胞衍生的兒茶酚胺觸發(fā)UCP1基因在皮下WAT中表達，并參與米色脂肪發(fā)育[16]。研究發(fā)現(xiàn)，嗜酸粒細胞通過維持M2型巨噬細胞數(shù)量，促進米色脂肪生成，但在肥胖小鼠脂肪組織中嗜酸粒細胞數(shù)量顯著減少，提示嗜酸粒細胞數(shù)量與小鼠體重呈負相關(guān)[11]。同時在運動及冷暴露刺激后，運動后的肌肉組織和冷暴露刺激后的脂肪組織產(chǎn)生的鎳紋樣蛋白可促進嗜酸粒細胞生成[14]。此外研究發(fā)現(xiàn)，肥胖與腸道菌群組成的改變相關(guān)[17]。腸道嗜酸粒細胞可通過產(chǎn)生免疫球蛋白A減少細菌，促進米色脂肪生成[18]。嗜酸粒細胞是一種參加蠕蟲免疫反應(yīng)，在變態(tài)反應(yīng)中增加并損傷組織的免疫細胞[19]。在通過增加嗜酸粒細胞數(shù)量來對抗肥胖的同時，可能會損傷其他組織器官，也可能存在特異性的嗜酸粒細胞，其僅作用于脂肪組織中的免疫細胞，不作用于其他組織器官，但需要進一步研究。

2.32型固有淋巴細胞(type-2 innate lymphoid cell,ILC2) 研究發(fā)現(xiàn)，在人體WAT中存在ILC2，ILC2應(yīng)答下降是肥胖人類和小鼠的特征[20]。在動物實驗中，IL-33通過維持ILC2數(shù)量誘導(dǎo)米色脂肪組織產(chǎn)生，限制小鼠的肥胖[20-21]。血小板衍生生長因子受體α是雙潛能脂肪細胞前體細胞，其可分化為WAT或米色脂肪組織。研究表明，ILC2作用于血小板衍生生長因子受體α雙潛能脂肪細胞前體細胞上的IL-4受體α，可誘導(dǎo)米色脂肪生成[21]。推測其原因可能為IL-33通過刺激ILC2產(chǎn)生IL-13，作用于血小板衍生生長因子受體α雙潛能脂肪細胞前體細胞上的IL-4受體α，誘導(dǎo)分化為米色脂肪組織，但具體機制仍需進一步研究。此外動物實驗發(fā)現(xiàn)，ILC2可通過分泌蛋氨酸腦啡肽，直接作用于白色脂肪細胞的蛋氨酸腦啡肽受體1，上調(diào)UCP1基因的表達，并促進體內(nèi)WAT的褐變及增加耗氧量[20]。細胞因子(IL-4、IL-13)、蛋白質(zhì)(蛋氨酸腦啡肽)可通過ILC2調(diào)控米色脂肪生成，但對于開發(fā)人類減肥藥需進一步研究。

2.4肥大細胞 肥大細胞除釋放IL-4、組胺外，還釋放腫瘤壞死因子α。肥大細胞的基因表達可能受環(huán)境的影響,維持著抑制UCP1表達的因子(腫瘤壞死因子α)與誘導(dǎo)UCP1表達的因子(IL-4、組胺)之間的平衡。肥大細胞具有季節(jié)性效應(yīng),在冬天更活躍，其誘導(dǎo)人類皮下WAT UCP1基因表達增加。在寒冷刺激下，肥大細胞脫顆粒，釋放組胺、IL-4，增加脂肪細胞UCP1的表達和刺激脂肪分解；同時，腫瘤壞死因子α基因表達也增加，但腫瘤壞死因子α抑制UCP1的作用可能受到組胺和IL-4的拮抗[22]。有文獻報道，肥大細胞通過產(chǎn)生IL-6和γ干擾素，促進飲食誘導(dǎo)的肥胖和糖尿病[23]。肥胖人群和肥胖小鼠的WAT中含有的肥大細胞較瘦人群及瘦小鼠多，西餐喂養(yǎng)的遺傳性肥大細胞缺陷小鼠體重增加減慢，血清和WAT中的炎性細胞因子、趨化因子水平降低[23]?？梢娫诜逝值谋尘跋拢蚀蠹毎粌H能促進脂肪炎癥，還能誘導(dǎo)WAT生成。肥大細胞是WAT褐變反應(yīng)中一種重要的免疫細胞類型，但隨外界環(huán)境不同，其發(fā)揮著截然相反的作用——促進或抑制米色脂肪生成。

2.5自然殺傷T細胞(natural killer T cells，NKT細胞) 激活的NKT細胞產(chǎn)生成纖維細胞生長因子21(fibroblast growth factor 21,FGF21)，F(xiàn)GF21增加UCP1的表達，促進WAT褐變。胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)受體激動劑利拉魯肽可激活人類和小鼠的NKT細胞。在NKT細胞缺陷小鼠中，利拉魯肽可增加飽腹感，但未能誘導(dǎo)FGF21生成，因此導(dǎo)致較少的體重下降，這表明存在NKT-FGF21軸，其可作為新的免疫途徑介導(dǎo)肥胖的治療[24]。有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF21的自分泌作用是2型免疫所必需[25]。FGF21基因敲除的小鼠在冷暴露下，嗜酸粒細胞在皮下WAT中的募集受損。而FGF21可誘導(dǎo)脂肪細胞生成CC趨化因子配體11促進嗜酸粒細胞募集。此外，F(xiàn)GF21-CC趨化因子配體11軸可耦合神經(jīng)和免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)皮下WAT褐變[25]。但FGF21-CC趨化因子配體11軸是否可促進NKT細胞生成，與NKT-FGF21軸形成良性循環(huán)，增加UCP1的表達，促進WAT褐變，還需進一步研究。

3 免疫細胞調(diào)控米色脂肪生成在減重治療中的應(yīng)用

3.1熱量限制 熱量限制是減重治療中的標(biāo)準(zhǔn)生活方式，其指持續(xù)低能量攝入，而不是間斷禁食。動物實驗發(fā)現(xiàn)，熱量限制可促進2型免疫反應(yīng)和組蛋白去乙酰化酶表達增加，誘導(dǎo)M2型巨噬細胞生成，促進皮下WAT和內(nèi)臟WAT褐變[29]。但熱量限制誘導(dǎo)WAT褐變，必須有2型免疫信號的參與，包括浸潤于脂肪組織中的嗜酸粒細胞增加、2型細胞因子(IL-4、IL-5、IL-13)增加和M2型巨噬細胞極化[29]。熱量限制是負能量平衡，而褐變是負能量平衡的一個常見特征。在肥胖人群研究中，熱量限制減少了皮下WAT的褐變；飲食引起的體脂減少及體重下降也與皮下WAT褐變無關(guān)[30]，推測可能原因為研究對象數(shù)量有限。在人類中，熱量限制減輕體重是否存在褐變現(xiàn)象有待進一步研究。研究發(fā)現(xiàn)，在含有嗜酸粒細胞和嗜酸粒細胞趨化因子的小腸中，ILC2共表達IL-5和IL-13；而在熱量攝入后，這種共表達增強[31]。推測可能原因為機體攝入熱量后，通過免疫細胞和細胞因子促進米色脂肪生成，促進能量消耗，以對抗肥胖。

3.2營養(yǎng)治療 褐變劑是指能提高UCP1表達水平、促進產(chǎn)熱、減輕體重的物質(zhì)。姜黃素是一種褐變劑，其通過增加IL-4或IL-13的分泌來誘導(dǎo)M2型巨噬細胞極化，脂肪組織中的M2型巨噬細胞已被證明是去甲腎上腺素來源之一[32]。有研究表明，姜黃素通過腎上腺素β3受體途徑誘導(dǎo)腹股溝WAT褐變，促進米色脂肪生成[32]。雖然姜黃素能誘導(dǎo)腹股溝WAT和皮下WAT褐變，但未發(fā)現(xiàn)其對附睪WAT有褐變作用[33]。與腹股溝WAT和皮下WAT相比，內(nèi)臟WAT或附睪WAT對褐變的敏感性較低[34]，提示不同部位脂肪組織褐變敏感性存在差異。辣椒素可通過神經(jīng)系統(tǒng)促進兒茶酚胺分泌，從而增加BAT的活性。辣椒素和辣椒堿不僅能增加BAT的活性，還能促進米色脂肪生成。其中，辣椒堿誘導(dǎo)腹股溝WAT褐變，促進米色脂肪生成，改善飲食誘導(dǎo)的肥胖[35]。同時，綠茶中含有的兒茶素可激活BAT，故長期口服綠茶可增加能量消耗[36]。此外，來自各種中草藥中的小檗堿(黃連素)除能減少脂質(zhì)蓄積，增加線粒體含量和產(chǎn)熱標(biāo)志物外，還可增強BAT活性[34]。

3.3GLP-1受體激動劑治療 GLP-1受體激動劑利拉魯肽通過激活人和小鼠的NKT細胞，促進米色脂肪生成，導(dǎo)致體重下降[24]。在下丘腦部位，GLP-1受體激動劑通過腺嘌呤核苷酸依賴的蛋白激酶激活BAT產(chǎn)熱和WAT棕色化，導(dǎo)致獨立于食物攝入的體重下降，且在BAT和WAT中UCP1表達水平升高[37]。有數(shù)據(jù)顯示，GLP-1受體激動劑顯著降低了脂多糖刺激后嗜酸粒細胞的活性，減弱嗜酸粒細胞產(chǎn)生IL-4、IL-8和IL-13等細胞因子，但IL-5的產(chǎn)生未減少[38]。目前尚未發(fā)現(xiàn)GLP-1受體激動劑能夠通過調(diào)節(jié)M2型巨噬細胞、ILC2、肥大細胞、NKT細胞等其他免疫細胞，促進米色脂肪生成。

3.4減重手術(shù)治療 腹腔鏡Roux-en-Y胃旁路術(shù)(laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass,LRYGB)是一種有效治療肥胖和2型糖尿病的方法，但其改善機制尚不清楚。與熱量限制小鼠相比，LRYGB小鼠米色脂肪組織的UCP1基因和脂肪組織的分解基因表達水平升高，LRYGB小鼠性腺脂肪組織中米色脂肪的標(biāo)志物增加[39]。另有文獻報道，雖然LRYGB沒有誘導(dǎo)WAT褐變，但阻止了術(shù)后BAT代償性減少，其減重機制為BAT中的UCP1基因表達增加，而米色脂肪組織的UCP1基因表達無改變[40]。有研究發(fā)現(xiàn)，脂肪創(chuàng)傷部位快速浸潤單核細胞并促進M2型巨噬細胞極化，促進手術(shù)創(chuàng)傷部位的WAT褐變[41]。但目前關(guān)于減重手術(shù)促進米色脂肪生成的研究尚不是很多，其具體機制有待進一步研究。

4 小 結(jié)

雖然免疫細胞能調(diào)控米色脂肪生成，但免疫細胞并不是獨立地發(fā)揮作用，外界環(huán)境刺激與免疫細胞密切相關(guān)。可通過熱量限制、食物、藥物、手術(shù)等來對抗肥胖。目前，關(guān)于米色脂肪的大部分研究均是在動物體內(nèi)進行，而動物脂肪與人類還有很大差別，所以需研發(fā)出適用于人類的減肥藥物。在激活米色脂肪細胞生成的過程中，人體皮下脂肪組織表達煙堿型乙酰膽堿受體α2亞基，皮下脂肪組織中的免疫細胞產(chǎn)生乙酰膽堿，與煙堿型乙酰膽堿受體α2亞基結(jié)合，促進米色脂肪組織產(chǎn)熱，增加能量消耗，以對抗肥胖[42]。未來，需進一步深入研究煙堿型乙酰膽堿受體α2亞基依賴的信號通路在調(diào)節(jié)脂肪組織產(chǎn)熱中的作用。