康柏西普與雷珠單抗治療非缺血型視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的對比觀察

趙旭麗 陽光 張娣 廖凱 袁安

(四川省成都市第二人民醫(yī)院眼科 成都 610017)

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion, RVO)是眼科常見的視網(wǎng)膜血管病變,發(fā)病率僅次于糖尿病視網(wǎng)膜病變[1]。與高血壓、動脈硬化、心腦血管疾病及糖尿病等全身因素密切相關(guān)，與開角型青光眼局部因素相關(guān)。臨床上根據(jù)靜脈阻塞發(fā)生的部位分為視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞 (branch RVO， BRVO) 和視網(wǎng)膜半側(cè)中央靜脈阻塞。其中BRVO的發(fā)病率約占RVO的80%[2]。

靜脈阻塞后，由于沿靜脈分布區(qū)域的視網(wǎng)膜循環(huán)障礙，缺血、缺氧導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管屏障破壞，血管內(nèi)皮受損，眼底微血管病變導(dǎo)致滲漏。當(dāng)病變累及黃斑時，即引起黃斑水腫。BRVO繼發(fā)黃斑水腫的發(fā)生率為30%～66%[3]。對于RVO繼發(fā)黃斑水腫的治療，首選抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor， VEGF)藥物[4]，國內(nèi)臨床上多采用的抗VEGF藥物有康柏西普和雷珠單抗，給藥模式為按需治療，3+PRN或1+PRN。本研究中，我們只對非缺血型BRVO引起的黃斑水腫進(jìn)行觀察，給藥模式為1+PRN，隨訪12個月比較2種藥物的療效及注射次數(shù)。

1 資料與方法

1.1 資料 收集2016年1月～2017年1月在我院確診為非缺血型BRVO繼發(fā)黃斑水腫患者共38例(38眼)。所有患者均完善視力、裂隙燈、散瞳檢眼鏡(眼底鏡)、眼底照相、光學(xué)相干層析成像(optical coherence tomography， OCT)及熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography, FFA)檢查，并確診為非缺血型BRVO繼發(fā)黃斑水腫。按照治療藥物不同分為2組?？蛋匚髌战M22例,其中男性12例、女性10例；平均年齡為(56.87±11.36)歲；平均病程為(2.83±1.65)個月；伴高血壓16例、高血脂8例、糖尿病4例。雷珠單抗組16例，其中男性9例、女性7例；平均年齡為(58.13±12.70)歲；平均病程為(3.04±1.81)個月；伴高血壓11例、高血脂6例、糖尿病3例。2組間性別、年齡、病程及高血壓、高血脂、糖尿病等高危因素比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，資料具有可比性。

病例納入標(biāo)準(zhǔn):①視力下降或視物變形，眼科常規(guī)檢查及FFA、OCT檢查確診為BRVO繼發(fā)黃斑水腫；②OCT檢查顯示黃斑中心凹隆起，囊樣水腫，平均黃斑中心凹厚度(central macular thickness, CMT)>250 μm；③FFA檢查示早期視網(wǎng)膜靜脈充盈遲緩，血管迂曲，黃斑區(qū)熒光素積存，未見無灌注區(qū)。

病例排除標(biāo)準(zhǔn):①合并全身嚴(yán)重心腦血管疾病或手術(shù)禁忌證者；②曾有玻璃體切除手術(shù)史、抗VEGF藥物或曲安奈德眼內(nèi)注射史、眼底激光治療史患者；③合并有糖尿病視網(wǎng)膜病變、病理性近視等其他視網(wǎng)膜疾病者；④合并白內(nèi)障、嚴(yán)重玻璃體積血等屈光介質(zhì)不清的患者；⑤有高眼壓、青光眼病史的患者。

1.2 方法 BCVA檢查：標(biāo)準(zhǔn)照明條件下，采用國際標(biāo)準(zhǔn)對數(shù)視力表進(jìn)行檢查，轉(zhuǎn)換為LogMAR視力便于統(tǒng)計，視力數(shù)指為0.01(2.0 logMAR)，手動為0.001(3.0 LogMAR)。

OCT檢查：采用德國Zeiss公司的OCT 5000行黃斑OCT檢查。儀器自動測量中心凹視網(wǎng)膜內(nèi)界膜至視網(wǎng)膜色素上皮層之間的垂直距離即為CMT。

FFA檢查：采用德國海德堡血管造影系統(tǒng)，將20%熒光素鈉3 mL溶于2 mL無菌注射用水，自肘靜脈快速推入,動態(tài)觀察造影全過程，造影時長≥10 min。所有患者檢查前均簽署知情同意書。

玻璃體腔注射：所有手術(shù)均在我院眼科層流手術(shù)室內(nèi)進(jìn)行,術(shù)前簽署知情同意書。術(shù)前連續(xù)3 d予0.5%左氧氟沙星滴眼液滴眼，嚴(yán)格消毒和無菌操作，丙美卡因表面麻醉3次。開瞼器開瞼，使用專用注射針頭于角鞏膜緣后3.5 mm處進(jìn)針，向球心方向刺入并確保針頭位于玻璃體腔內(nèi)，注入康柏西普或雷珠單抗的劑量均為0.5 mg(0.05 mL)。退針后用棉棒壓迫針眼1 min，術(shù)畢結(jié)膜囊內(nèi)涂左氧氟沙星眼膏包術(shù)眼。術(shù)后第1天即可打開術(shù)眼，繼續(xù)用0.5%左氧氟沙星滴眼液滴眼3 d預(yù)防感染。

1.3 觀察指標(biāo) 術(shù)后每月隨訪，完善BCVA、裂隙燈、眼壓、檢眼鏡、眼底照相、黃斑OCT等檢查，若病情需要，則每3個月完成FFA檢查。

重復(fù)治療標(biāo)準(zhǔn)：① BCVA下降且OCT顯示黃斑有水腫；②復(fù)查OCT顯示 CMT 較前次隨訪時增加≥100 μm；③持續(xù)性CMT,即初始治療后CMT下降不明顯。重復(fù)治療的注射藥物及劑量同首次注射。

對比觀察2組患者治療前和治療后12個月時BCVA、CMT的變化及總注射次數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 治療前后BCVA情況 康柏西普組與雷珠單抗組治療前的BCVA(LogMAR)分別為0.70±0.18、0.73±0.20，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.887)；2組治療后1、3、6、12個月的BCVA分別與治療前相比均有明顯提高(P<0.05)，各隨訪時間點(diǎn)組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

表1 2組患眼治療前后BCVA(LogMAR)變化

2.2 治療前后CMT比較 2組患眼治療后1、3、6、12個月時的CMT與治療前相比，均有明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；各隨訪時間點(diǎn)組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。

表2 2組患眼治療前后CMT變化

2.3 注射次數(shù)比較 隨訪12個月，康柏西普組22眼共注射36次，患者接受注射次數(shù)為1～3次，平均(1.64±0.70)次；雷珠單抗組16眼共注射30次，患者接受注射次數(shù)為1～3次，平均(1.88±0.67)次；康柏西普組的注射次數(shù)少于雷珠單抗組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=3.471,P=0.023,P<0.05)。

2.4 術(shù)后不良反應(yīng) 2組患者在治療及隨訪過程中，均未發(fā)現(xiàn)眼壓升高、眼內(nèi)炎、繼發(fā)性青光眼等眼部并發(fā)癥。2組均有1例發(fā)生球結(jié)膜下出血，未經(jīng)特殊處理自行吸收。2組均未見由于治療引起的全身不良反應(yīng)。

3 討論

視網(wǎng)膜在靜脈阻塞的情況下，會導(dǎo)致視網(wǎng)膜組織回流障礙、缺血、缺氧，生成并釋放大量細(xì)胞因子，如VEGF、胎盤生長因子(placental growth factor, PIGF)、炎性因子(IL-6、IL-8)等導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜屏障破壞，繼發(fā)黃斑水腫[5]。有研究[6-7]發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜靜脈阻塞后患眼玻璃體腔VEGF水平明顯升高；VEGF及其受體的過度表達(dá)與血清蛋白滲出、視網(wǎng)膜增厚、黃斑水腫密切相關(guān)。

對于RVO繼發(fā)黃斑水腫的治療，目前首選抗VEGF藥物。如果多次玻璃體腔注射治療效果不佳，可選擇長效激素治療[4]。目前對于抗VEGF治療RVO繼發(fā)黃斑水腫尚缺乏指導(dǎo)性的意見。瑞士的一項針對抗VEGF 藥物治療RVO繼發(fā)黃斑水腫的研究表明, 1+PRN組和3+PRN組間比較,術(shù)后 1、2、3、6 個月BCVA和CMT 差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。富莉莉等[8]比較玻璃體腔注射康柏西普1+PRN模式和3+PRN模式治療RVO繼發(fā)的黃斑水腫，隨訪6個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。反復(fù)玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療濕性老年性黃斑變性，有增加遠(yuǎn)期黃斑區(qū)地圖樣萎縮、視網(wǎng)膜色素上皮萎縮及脈絡(luò)膜毛細(xì)血管萎縮的風(fēng)險[9]。同時由于抗VEGF治療所帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，目前國內(nèi)臨床上對于RVO所致黃斑水腫，一般采用1+PRN的治療模式。

雷珠單抗是一種新型重組人IgGlk單克隆抗體片段,能夠選擇性與VEGF-A結(jié)合,抑制眼內(nèi)新生血管生成,減少視網(wǎng)膜內(nèi)滲液釋放,從而達(dá)到促進(jìn)滲液吸收和消除水腫的作用。Pece等[10]采用雷珠單抗治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞,可迅速阻斷VEGF-A,提高視力,使黃斑厚度明顯下降。而國產(chǎn)抗VEGF藥物康柏西普是一種融合蛋白，不僅能阻斷 VEGF-A 的所有亞型,還能同時阻斷 VEGF-B 和 PIGF，其作用范圍比雷珠單抗更廣泛[11]。 有研究[7，11]表明，對雷珠單抗治療無效的患者，康柏西普可能會有效。

有文獻(xiàn)[12-13]對RVO黃斑水腫患者進(jìn)行一次玻璃體腔注射康柏西普或雷珠單抗治療，隨訪6個月時比較2組的視力和黃斑厚度，康柏西普均明顯好于雷珠單抗。而本研究采用1+PRN的治療模式，結(jié)果顯示，康柏西普組和雷珠單抗組的治療效果與治療前比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，各隨訪時間點(diǎn)組間比較BCVA和CMT方面的效果卻相當(dāng)，與文獻(xiàn)報道不同。因為雷珠單抗與康柏西普作為抗VEGF藥物，均不能摧毀滲漏的毛細(xì)血管，只能在一定時間內(nèi)抑制液體滲漏，且2種藥物的作用時間較短，康柏西普半衰期為4.2 d,雷珠單抗半衰期為2.88 d，玻璃體腔內(nèi)藥物濃度降低后，黃斑水腫可再次發(fā)生，需要重復(fù)注射。因此治療期間應(yīng)注意每月按時隨訪，及時再次給藥，2種藥物均能達(dá)到相同療效。

在注射次數(shù)方面，HORIZON研究用玻璃體腔注射雷珠單抗治療BRVO繼發(fā)黃斑水腫患者，12個月后0.3 mg、0.5 mg組及安慰劑組平均注射次數(shù)分別為2.4、2.1、2.0次[14]。我們的研究結(jié)果顯示，隨訪12個月康柏西普組的平均注射次數(shù)為(1.64±0.70)次，雷珠單抗組的平均注射次數(shù)為(1.88±0.67)次，康柏西普的注射次數(shù)更少，與雷珠單抗相比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。分析原因可能是：①康柏西普分子結(jié)構(gòu)與VEGF有更強(qiáng)的親和力，結(jié)合后其復(fù)合物結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定，代謝率較緩慢；②雖然2組患者治療前基線資料相比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但我們的樣本量較小，不排除患者的全身情況及個體對藥物的敏感度差異因素所致。本研究為回顧性非隨機(jī)對照臨床研究,相對于前瞻性隨機(jī)對照研究存在一定偏倚，有待大樣本的隨機(jī)對照研究來證實。

我們認(rèn)為，對于非缺血型RVO繼發(fā)黃斑水腫，選擇玻璃體腔注射康柏西普可在不增加并發(fā)癥風(fēng)險的前提下，有效減少注射次數(shù)。但RVO病因復(fù)雜，病程、眼底出血及黃斑區(qū)受累情況均會影響患者的視力預(yù)后，且患者之間存在很大的個體差異。治療應(yīng)從病因入手，注重個體差異，合理使用抗VEGF藥物。