玻璃體內注射雷珠單抗與康柏西普對視網膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑囊樣水腫的療效比較

陳露 李明新

(徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院眼科 徐州 221000)

視網膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)是一種常見的視網膜血管性疾病，發(fā)病率僅次于糖尿病視網膜病變，會引起嚴重的視力損傷[1]。RVO的并發(fā)癥常見且多樣，主要包括青光眼(新生血管性青光眼)、黃斑囊樣水腫(cystoid macular edema，CME)、視網膜及視神經盤新生血管形成及玻璃體積血等。CME是RVO最常見的并發(fā)癥，也是導致視力下降的最主要原因。如RVO繼發(fā)黃斑水腫長期存在，則會引起嚴重視功能損傷，甚至造成永久性的視力喪失。

目前針對RVO繼發(fā)黃斑水腫的主要治療方式為玻璃體內藥物注射，如雷珠單抗(Ranibizumab)、貝伐單抗(Bevacizumab)等抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)藥物，是安全且有效的治療方式[2]。但這些抗VEGF藥物存在一些不足，如靶點單一、作用時間短等[3]，常需多次重復注射治療。而康柏西普(Conbercept)是我國自主研發(fā)的一種新型融合蛋白抗VEGF玻璃體腔注射藥物，具有多靶點、親和力強、作用時間長等特點[1]。近幾年的相關研究成果表明，抗VEGF藥物在治療RVO繼發(fā)黃斑水腫中已有不錯療效。為了進一步探討雷珠單抗與康柏西普對此病的治療效果，本研究采取玻璃體內注射(雷珠單抗與康柏西普)治療RVO繼發(fā)CME，并對其臨床療效對比總結報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料 本次研究共納入2015年9月～2017年2月在我院就診的RVO繼發(fā)CME患者60例，所有患者均為單眼發(fā)病,且臨床資料保存完整。入組患者均經最佳矯正視力(best corrected visual acuity， BCVA)、眼壓、裂隙燈顯微鏡、光學相干層析成像(optical coherence tomography， OCT)、眼底彩色照相及熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography， FFA)等檢查后明確診斷。隨機分組為雷珠單抗組28例(對照組)和康柏西普組32例(試驗組)。對照組中，男性13例、女性15例；年齡31～71歲，平均(52.1±2.9)歲；平均病程(3.1±0.7)周；視網膜分支靜脈阻塞(branch RVO， BRVO)13例、視網膜中央靜脈阻塞(central RVO， CRVO)15例。試驗組中，男性17例、女性15例；年齡33～74歲，平均(51.7±3.2)歲；平均病程(3.6±0.6)周；BRVO 18例、CRVO 14例。參照文獻[4]的方法，BRVO患眼FFA圖像中無灌注區(qū)大小達到或超過5個視盤直徑(DD)、CRVO患眼FFA圖像中無灌注區(qū)大小達到或超過10 DD診斷為缺血型RVO；反之為非缺血型RVO。對照組患者中缺血型RVO 11例，非缺血型RVO 17例；試驗組患者中缺血型RVO 14例，非缺血型RVO 18例。2組間患者一般資料對比差異無統(tǒng)計學意義 (P>0.05)，即2組具有可比性。

病例納入標準[2]：①患者述視力明顯下降或視物變形；②眼底視網膜靜脈病變區(qū)域內可見視網膜水腫、棉絨斑甚至出血，阻塞的靜脈呈現(xiàn)血管擴張、迂曲，常伴有動脈的變窄、白鞘；③FFA表現(xiàn)為靜脈充盈時間延遲，血管壁熒光素滲漏，毛細血管擴張、迂曲或出現(xiàn)大片毛細血管無灌注區(qū)，以及大量彌漫性熒光素積存于黃斑區(qū)；④OCT可見黃斑中心凹形態(tài)消失或視網膜彌漫性增厚樣隆起，黃斑中心凹厚度(central macular thickness， CMT)>250 μm。

病例排除標準：年齡<18周歲；繼發(fā)性眼部新生血管病變，如虹膜紅變或新生血管性青光眼；曾接受過玻璃體內注射抗VEGF藥物、曲安奈德、糖皮質激素等藥物治療或視網膜激光光凝治療；近期有腦梗死、心肌梗死病史或高血壓、糖尿病等嚴重全身性疾病；影響眼底觀察的嚴重屈光間質混濁等疾病；未能按醫(yī)囑進行隨訪及按需治療。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對照組采取雷珠單抗治療，試驗組則采取康柏西普治療。入選患者均采用按需治療(1+PRN)方案。術前準備：術前囑患者術眼滴用左氧氟沙星滴眼液(可樂必妥)，4次/d，滴3 d。手術當天復查視力，非接觸式眼壓計測眼壓，裂隙燈檢查眼前段。而后用復方托吡卡胺滴眼液(美多麗)滴術眼，10 min/次，滴3次，散瞳后檢眼鏡(眼底鏡)檢查眼底。測量血壓、血糖，排除手術絕對禁忌證，并簽署手術知情同意書。

術中操作：無菌層流手術室環(huán)境，語言安撫患者情緒。鹽酸奧布卡因滴眼液滴眼，5 min/次，滴3次?；颊哐雠P位，75%乙醇消毒術區(qū)，聚維酮碘稀釋后沖洗結膜囊，放置無菌開瞼器。用30 G注射針抽取雷珠單抗或者康柏西普后垂直進入球壁，針尖指向眼球中心。正常有晶狀體眼，進針距角鞏緣3.5～4.0 mm；人工晶狀體眼或無晶狀體眼，進針距角鞏緣 3.0～3.5 mm。緩慢注入藥物(0.05 mL)后緩慢抽出注射針，用生理鹽水浸濕的無菌棉簽按壓入針部位，防止反流。檢查術眼視力指數或者手動，包扎術眼，術畢。

術后事項：術后半小時，監(jiān)測患眼視力、眼壓，裂隙燈檢查眼前段，檢眼鏡檢查眼底。若患者眼壓較術前明顯升高，給予口服醋甲唑胺一片。囑患者回家后自行拆開敷料，滴用左氧氟沙星滴眼液，4次/d，滴3 d。術后第1天復查視力、眼壓、裂隙燈檢查眼前段以及檢眼鏡檢查眼底，治療后1周、2周、1個月、2個月、3個月、6個月重復行BCVA、眼壓、裂隙燈眼前節(jié)檢查、眼底檢查、OCT檢查。如黃斑水腫復發(fā)需重復注射，仍按上述方法操作。

首次治療后1 d、1周、2周、1個月、2個月、3個月、6個月復診，根據首次注射后1個月的復查情況決定是否進行重復治療。根據參考文獻[5-7]確立重復治療標準：①BCVA降低且黃斑水腫復發(fā)；②初始治療后CMT降至250 μm以下但又復發(fā)超過250 μm，即為復發(fā)性CME；③初始治療后CMT未降至250 μm以下，即為持續(xù)性CME。注射藥物和劑量在重復治療與首次治療保持一致。對照組患者中復發(fā)性CME 20例，持續(xù)性CME 5例；實驗組患者中復發(fā)性CME 23例，持續(xù)性CME 7例。2組60眼共注射209次，平均注射(3.06±1.03)次。

1.2.2 觀察指標 視力檢查采用國際標準視力表進行BCVA檢查，統(tǒng)計時換算為最小分辨角對數(LogMAR)視力記錄。眼壓檢測采用非接觸眼壓計進行。CMT測量采用OCT自帶軟件，手動測量中心凹內界膜至視網膜色素上皮下緣的垂直視網膜厚度。對照組平均LogMAR BCVA為(0.98±0.45)，平均眼壓為(15.05±4.27)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，平均CMT為(610.03±287.61) μm；試驗組平均LogMAR BCVA為(1.01±0.47)，平均眼壓為(14.87±6.19)mmHg，平均CMT為(627.31±327.47) μm。觀察記錄2組患者治療前后CMT、BCVA，以及臨床療效和不良反應，并對比分析。

1.3 療效判定標準[8]首次治療后每次復診時的BCVA和OCT檢查結果作為療效評價指標。視力提高2行或以上，定為有效；術前BCVA> 0.1者，視力變化2行以內，定為穩(wěn)定；術前BCVA> 0.1者，視力下降2行或以上，定為無效；對BCVA<0.1者，將視力提高或下降0.04，定為有效或無效。

2 結果

2組治療前后BCVA的比較：對照組患者首次治療后1周、2周、1個月、2個月、3個月、6個月復診，BCVA均較治療前有顯著提高，差異有統(tǒng)計學意義(t=8.272、8.343、7.411、6.884、5.617、5.168，P值均<0.001)；試驗組患者首次治療后各時間點BCVA均較術前有顯著提高，差異具有統(tǒng)計學意義(t=8.997、9.296、8.312、7.529、6.729、6.251，P值均<0.001)。2組間治療后同一時間比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)。治療后1周內視力提升較為明顯，治療后2～6個月視力基本穩(wěn)定，并且2組間對比治療前視力提高差異無統(tǒng)計學意義(表1)。同時2組治療后各時間點視力提高有效率對比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)?；佳壑委熞暳μ岣哂行试?個月達到峰值，2個月后基本穩(wěn)定，這與視力提升相一致(表2)。

表1 對照組與試驗組治療期間 LogMAR BCVA比較()

注：a示對照組術后與術前比較差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；b示試驗組術后與術前比較差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)

表2 對照組與試驗組治療期間視力有效率比較[n(%)]

2組治療前后CMT的比較：對照組治療后1周、2周、1個月、2個月、3個月、6個月的CMT均較治療前明顯減少，差異有統(tǒng)計學意義(t=14.584、17.324、8.832、10.478、11.125、9.088，P值均<0.001；表3)；試驗組治療后各時間點與治療前相比均顯著減少，差異有統(tǒng)計學意義(t=15.737、16.816、9.676、11.793、10.569、8.896，P值均<0.001)。2組患者治療后各時間點CMT比較差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)。2組患者的CMT在接受治療后均逐漸下降，且在治療后1周內下降最明顯。2組患者在接受治療1個月后的CMT均部分反復，須接受重復玻璃體注射治療；2組患者的CMT在接受治療2～6個月基本趨于穩(wěn)定。這與相應的BCVA結果保持一致。

表3 對照組與試驗組治療期間 CMT比較(μm， )

注：a示對照組術后與術前比較差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；b示試驗組術后與術前比較差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)

2組治療注射次數比較：對照組平均注射(3.15±1.81)次，試驗組平均注射(2.97±1.67)次，差異無統(tǒng)計學意義(t=1.367，P=0.392)

復診期間，對照組中眼壓>21 mmHg 2眼(7.14%)，試驗組中3眼(9.37%)，差異無統(tǒng)計學意義，且均在術后1周恢復正常。發(fā)生球結膜下出血的術眼，對照組3眼(10.71%)、試驗組4眼(12.25%)，差異無統(tǒng)計學意義，且均在術后3周內恢復正常。隨訪期間2組均未發(fā)現(xiàn)治療后持續(xù)性眼壓升高、醫(yī)源性白內障、視網膜脫離、感染性眼內炎、視網膜中央動脈阻塞、脈絡膜脫離、玻璃體出血及視網膜出血等嚴重并發(fā)癥[9]?；颊呔窗l(fā)生全身性嚴重并發(fā)癥。

3 討論

雷珠單抗的成分是人工設計重組單克隆抗體片段，即單一的含有對人源性VEGF-A發(fā)揮靶向作用的單克隆抗體Fab片段，且可將其所有亞型阻斷，從而抑制新生血管形成和減輕因血管滲漏導致的水腫及滲出等炎癥反應，已于2006年由FDA批準臨床眼科應用[10]。康柏西普作為我國自主研發(fā)的新一代抗VEGF藥物，于2013年由國家食品藥品監(jiān)督管理局批準用于臨床眼科治療[11-12]，是一種重組人融合蛋白，可特異性地與VEGF結合，因其包含了VEGFR-A第四免疫球蛋白域，而第四免疫球蛋白域為受體二聚化重要區(qū)域，故可增加VEGF與其受體結合的緊密度，從而減少解離速度，進而降低細胞外基質附著力。由此推斷康柏西普與雷珠單抗相比，可能親和力更高，半衰期更長，作用靶點更多[13-14]。目前有研究表明，玻璃體腔注射雷珠單抗及康柏西普對濕性年齡相關性黃斑病變(wet age-related macular disease, wAMD)的視力提升及CMT減少均有較好療效[15]；同樣臨床上利用康柏西普和雷珠單抗聯(lián)合玻璃體切除術治療增殖性糖尿病視網膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)，均能提高患者術后視力及改善黃斑水腫厚度[13-14]。

在本研究中，康柏西普組患者的術前LogMAR BCVA為1.01±0.47，治療后各觀察時間LogMAR BCVA為0.83±0.43、0.74±0.43、0.70±0.37、0.65±0.41、0.57±0.25、0.56±0.54，治療后各時間點與治療前比較，差異均統(tǒng)計學意義，說明康柏西普能夠明顯改善由RVO繼發(fā)CME導致的視力損傷。其與雷珠單抗組治療RVO繼發(fā)CME患者的視力預后相比，差異無統(tǒng)計學意義，說明康柏西普和雷珠單抗一樣，對RVO繼發(fā)性CME引起的視力損傷有顯著提升作用。另外，雷珠單抗和康柏西普在減輕CMT上也同樣具有明顯作用，2組治療后差異無統(tǒng)計學意義。再者，2組患者在注射次數方面差異亦無統(tǒng)計學意義。在入選對象中，亦有個別患者視力提升及CMT的減少不明顯，可能與患者病程、年齡以及對藥物的敏感度有關。由于本研究隨訪時間短、樣本量較少，因此對該藥長期應用的安全性及有效性的驗證，還有待更深入的基礎研究與多中心、大樣本的臨床研究。

綜上所述，康柏西普與雷珠單抗在治療RVO繼發(fā)CME均有一定效果，可改善視力，降低CMT。臨床應用時，可根據患者實際情況選擇具體治療方式。