舌癌動/靜脈輔助化療的臨床療效觀察

張立剛 易杰 姚禮 張霓霓 胡小華 黃桂林

舌癌90%以上為上皮源性鱗狀細(xì)胞癌(SCCA)，具有較強(qiáng)的侵襲性、早期易發(fā)生轉(zhuǎn)移等生物學(xué)特點[1]，其發(fā)生影響患者的語音、吞咽、咀嚼等重要功能，嚴(yán)重危害人體健康。我院采用術(shù)前選擇性舌動脈插管灌注新輔助化療，取得較好療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2008-03～2015-03的舌癌患者共50 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理診斷為舌鱗狀細(xì)胞癌，病理分級為：Ⅱ級和Ⅲ級；②所有患者化療前未接受任何治療；③治療方案選擇經(jīng)過1～3 療程化療后行手術(shù)治療。其中男性31 例，女性19 例。位于舌前1/3的23 例，舌中1/3的27 例。臨床分期：Ⅱ期23 例，Ⅲ期19 例，Ⅳ期8 例。隨機(jī)分成2 個治療組，A組：選擇性舌動脈化療27 例(II期15 例、III期11 例、IV期5 例)，B組：靜脈化療23 例(II期12 例、III期8 例、IV期3 例)。

1.2 治療方法

1.2.1 治療前準(zhǔn)備 入院后宣教使患者建立良好的生活習(xí)慣，戒煙酒，并針對口腔情況及時清潔牙齒、去除殘根、殘冠和不良修復(fù)體等局部刺激因素。按前文獻(xiàn)所述[2]行顳淺動脈逆行插管化療泵植入術(shù)，注入0.5%亞甲藍(lán)，靶區(qū)藍(lán)染說明插管成功(圖1)。

圖1 亞甲藍(lán)在舌體顯色情況

1.2.2 化療方案及治療方法 舌癌新輔助化療首選DF方案[3]，即第1 天100 mg/m2劑量的卡鉑， 第2～4 天1 000 mg/m2劑量的5-氟尿嘧啶， 給藥時間滿96 h?；熎陂g每日補(bǔ)液量在2 500 ml以上。A組：使用微量注射泵持續(xù)動脈灌注；B組：選用手背靜脈網(wǎng)靜脈分支(宜選粗、直、彈性好的血管)滴注。3 周后重復(fù)，不良反應(yīng)加重不能耐受化療者給予1 個周期，不良反應(yīng)較輕者化療3 個周期后行手術(shù)治療?；熀笮猩喟┰l(fā)灶聯(lián)合頸淋巴結(jié)清掃術(shù)，并選擇病理學(xué)檢查。

1.3 療效評價標(biāo)準(zhǔn)及療效判斷

1.3.1 臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn) 在化療前、結(jié)束后第21 天由兩位主治醫(yī)師檢查原發(fā)腫瘤的大小(螺旋CT 5 mm層面對原發(fā)灶連續(xù)掃描，二維雙徑測量：以最大徑和最大垂直徑的乘積代表腫瘤的體積)和腫瘤外觀的變化，彩超探查頸部轉(zhuǎn)移灶的大小。臨床療效評價：按WHO腫瘤化療療效標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、穩(wěn)定(stable disease, SD)、進(jìn)展(progressive disease,PD)，其中CR和PR稱為有效病例。

1.3.2 化療后病理學(xué)評價標(biāo)準(zhǔn) 腫瘤組織經(jīng)HE染色后由病理醫(yī)生評定每張切片分級，參照放療后的組織病理學(xué)評價標(biāo)準(zhǔn)[4]： 0,無下述組織病理學(xué)表現(xiàn)；I,腫瘤細(xì)胞發(fā)生了典型的改變，但腫瘤結(jié)構(gòu)沒被破壞(可以是個別的腫瘤細(xì)胞溶解)；II,除了細(xì)胞的典型改變外，腫瘤的結(jié)構(gòu)因細(xì)胞的消失而發(fā)生破壞，然而數(shù)量不定的腫瘤細(xì)胞仍然存在： ①腫瘤結(jié)構(gòu)的破壞輕微，有活力細(xì)胞常見； ②腫瘤破壞嚴(yán)重，有活力細(xì)胞數(shù)量很少；III,顯著的改變，可能已經(jīng)不能存活(活力低下)的腫瘤細(xì)胞單個或小簇的出現(xiàn)，而有活力的細(xì)胞極少見；IV,所有切片都看不見腫瘤細(xì)胞： ①可看見大片的凝固壞死； ②肉芽組織，可以有或沒有小片的壞死(包括角化碎片)殘留； ③只見瘢痕組織。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，采用卡方檢驗比較2 組原發(fā)灶臨床有效率、原發(fā)灶化療后病理分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶化療后病理分級的差別。檢驗水準(zhǔn)α=0.05，P<0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效

2.1.1 原發(fā)灶情況 A組大部分瘤體有不同程度的縮小，腫瘤周圍有纖維組織樣反應(yīng)帶，潰瘍程度減輕并趨向愈合(圖2)，病理檢查部分可見癌中央組織凝固性壞死，小灶性壞死或融合成片狀，周圍腫瘤細(xì)胞部分變性或為壞死細(xì)胞(圖2)?；熡行剩篈組92.59%，B組69.56%(P<0.05， 表1)?；熀蟛±韺W(xué)分級：病理III+IV級百分比，A組81.48%，B組39.11%(P<0.05， 表2)。

2.1.2 頸淋巴結(jié)變化 27例患者淋巴結(jié)病理證實為癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率54%，主要發(fā)生在下頜下區(qū)及頸深上中區(qū)轉(zhuǎn)移。A組部分患者經(jīng)化療后轉(zhuǎn)移灶也有明顯的縮小，病理檢查內(nèi)均可見凋亡細(xì)胞、組織變性、小灶性壞死(圖2)。化療后淋巴結(jié)病理學(xué)分級：病理III+IV級百分比，A組80.00%，B組33.33%，之間有顯著差異(P<0.05， 表3)。

表1 治療效果的比較

注： ①III+IV級比例組間比較，χ2=4.462，P=0.036 9

表2 化療后病理分級

注： ①III+IV級比例組間比較，χ2=9.455，P=0.02

圖2 療效觀察 (HE，×200)

Fig 2 Observation of the treatment effects (HE，×200)

2.2 化療不良反應(yīng)

選擇性動脈化療局部反應(yīng)程度(口腔炎、局部皮膚反應(yīng)、脫發(fā)等)一般較重，全身反應(yīng)(骨髓抑制作用、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、靜脈炎等)較輕。植入術(shù)區(qū)疼痛和腫脹，舌部黏膜出現(xiàn)充血及水腫，一般給含漱藥、口服抗生素及止痛藥后癥狀減輕或消失；惡心、嘔吐給予昂丹司瓊8 mg靜脈滴注；骨髓輕度抑制患者給予芪膠生白膠囊服用，若白細(xì)胞低于2.0×109/L，行重組人粒細(xì)胞集落刺激因子升白治療。

表3 化療后淋巴結(jié)病理分級

注： ① III+IV級比例組間比較,χ2=4.236，P=0.04

2.3 隨訪情況

治療結(jié)束后隨訪至2018 年3 月， 3 年生存率A組為66.7%(18/27 例)，B組為60.1%(14/23 例)(P>0.05)。

3 討 論

舌體具有豐富的淋巴、血液循環(huán)，加之運動頻繁，促使舌癌常早期發(fā)生頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Kirita等[5]研究表明舌癌中殘余的腫瘤細(xì)胞多集中在腫塊的表層，行術(shù)前輔助化療可以降低腫瘤細(xì)胞的生存率，有利于保護(hù)其形態(tài)及功能。目前對T3、T4舌癌的治療宜采用綜合序列治療方案：新輔助化療→外科手術(shù)→術(shù)后放療→生物治療→康復(fù)治療[6-7]?？谇话┗颊咝g(shù)前給予輔助化療能夠顯著提高術(shù)后的生存率、生存質(zhì)量[8-9]。

建立兔VX-2口腔癌模型[10]，實驗研究發(fā)現(xiàn)靶動脈灌注較靜脈能更好的抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、降低P53蛋白的表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[11]，更有效誘導(dǎo)兔舌VX-2原發(fā)灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞凋亡[12]。Yokoyama 等[13]對前哨淋巴結(jié)內(nèi)隱匿性癌巢的cT3N0M0舌癌患者表現(xiàn)較好的療效，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)內(nèi)均檢測到細(xì)胞凋亡，且cT3N2bM0舌癌患者給藥后檢測轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)內(nèi)的藥物濃度為非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)2 倍多，實現(xiàn)舌癌的淋巴結(jié)化療。藥物濃度每增加1 倍，殺滅細(xì)胞數(shù)量可增加10 倍[14]，“靶動脈灌注行淋巴結(jié)化療”提高了癌巢及周圍的藥物濃度，降低癌細(xì)胞的活力，實現(xiàn)“藥物性頸淋巴結(jié)清掃術(shù)”的作用。選擇性動脈灌注輔助化療優(yōu)勢：①可消滅亞臨床轉(zhuǎn)移灶，提高控制率；②減少機(jī)體腫瘤負(fù)荷，有利于手術(shù)根治及最大限度保存器官及功能[15]；③細(xì)胞毒性化療藥物使腫瘤細(xì)胞的DNA結(jié)構(gòu)改變，干擾細(xì)胞動力學(xué)，抑制腫瘤細(xì)胞放射損傷的修復(fù)，改變腫瘤的輻射劑量效應(yīng)曲線，增加放療敏感性，增強(qiáng)放射效應(yīng)[16]；④輔助化療亦可提高遠(yuǎn)期生存率[7]，判斷腫瘤化療敏感性，確定術(shù)后化療方案。

本研究發(fā)現(xiàn)選擇性動脈灌注化療舌癌和頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)內(nèi)大量腫瘤細(xì)胞死亡，提高控制率，有利于對原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的完整切除和器官功能的保存，在未來治療中如何改進(jìn)化療方案，提高化療藥物的靶向性，實現(xiàn)個體化，提高完全緩解率、生存率，降低復(fù)發(fā)率，特別是化療致腫瘤細(xì)胞壞死機(jī)理，是靶動脈新輔助化療的研究方向。3 年生存率無明顯差異，可能受研究量本較少、觀察時間較短的影響，在后續(xù)研究中需加大樣本量和觀察時間。