637例地高辛血藥濃度監(jiān)測結(jié)果分析

呂天益，李婷婷

(興義市人民醫(yī)院藥學(xué)部，貴州 興義 562400)

地高辛是臨床常用的強(qiáng)心苷類藥物，能有效改善心力衰竭癥狀和心功能，降低嚴(yán)重充血性心力衰竭患者的住院率并縮短其住院時(shí)間，常用于治療心力衰竭、心房顫動(dòng)及其他心律失常[1-2]。地高辛體內(nèi)過程的個(gè)體差異較大，治療窗窄，且療效受多因素影響[3-7]。故臨床治療過程中對(duì)地高辛血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測，是調(diào)整給藥方案、維持有效血藥濃度和預(yù)防藥物中毒的重要方法。興義市人民醫(yī)院(以下簡稱“我院”)常規(guī)開展了地高辛血藥濃度監(jiān)測工作，并由臨床藥師對(duì)使用地高辛治療的患者進(jìn)行藥物治療管理，提供個(gè)體化藥學(xué)服務(wù)?，F(xiàn)對(duì)我院地高辛血藥濃度監(jiān)測結(jié)果臨床藥師分析報(bào)告及患者臨床診治資料進(jìn)行回顧性分析，旨在使臨床藥師更好地開展藥物治療管理，發(fā)揮血藥濃度監(jiān)測對(duì)臨床個(gè)體化用藥的指導(dǎo)作用，促進(jìn)地高辛的合理應(yīng)用。

1 資料與方法

資料來源于2013—2017年我院收治的637例住院患者地高辛血藥濃度監(jiān)測結(jié)果報(bào)告及臨床診治資料。研究對(duì)象為我院使用地高辛治療并進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測的住院患者，共637例，其中男性307例，女性330例；年齡13 d至92歲，中位年齡63歲；原患疾病包括冠心病、肺源性心臟病、風(fēng)濕性心臟病、高血壓性心臟病、擴(kuò)張型心肌病和心律失常等。采用回顧性分析方法，使用Excel軟件，對(duì)患者的年齡、性別、血清肌酐水平、聯(lián)合用藥和用藥期間的不良反應(yīng)等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 地高辛血藥濃度監(jiān)測結(jié)果

《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》(2015年版)指出，地高辛有效治療血藥濃度為0.5～2.0 ng/ml。637例患者中，地高辛血藥濃度<0.5 ng/ml的有107例(占16.80%)，地高辛血藥濃度為有效治療血藥濃度的有349例(占54.79%)，地高辛血藥濃度>2.0 ng/ml的有181例(占28.41%)；≥60歲患者居多，且隨著年齡的增長，地高辛血藥濃度呈升高趨勢；女性患者平均地高辛血藥濃度高于男性患者，見表1。

表1 637例住院患者地高辛血藥濃度監(jiān)測結(jié)果Tab 1 Monitoring results of 637 inpatients of digoxin blood concentration

2.2 地高辛中毒的表現(xiàn)類型

地高辛的不良反應(yīng)主要包括心律失常(室性期前收縮、快速性房性心律失常伴傳導(dǎo)阻滯等)、胃腸道反應(yīng)(厭食、惡心及嘔吐)、神經(jīng)精神癥狀(視覺異常、定向力障礙、昏睡及精神錯(cuò)亂)；常見于地高辛血清濃度>2.0 ng/ml時(shí)，也見于地高辛血清濃度較低時(shí)，如血鉀水平低、血鎂水平低、心肌缺血、腎功能不全、血鈣水平高及甲狀腺功能減退時(shí)[8-10]。637例患者中，2例地高辛血藥濃度在有效治療范圍(0.5～2.0 ng/ml)內(nèi)的患者發(fā)生惡心、嘔吐等中毒現(xiàn)象(其中1例患者的血清鉀離子濃度低于正常值(<3.5 mmol/L)，血鉀水平低可使心肌對(duì)地高辛的敏感性增加，故在治療窗內(nèi)容易導(dǎo)致中毒；1例患者血清鈣離子濃度高，血鈣水平高可協(xié)同洋地黃的中毒作用，使洋地黃毒性增強(qiáng))；31例地高辛血藥濃度>2 ng/ml的患者發(fā)生中毒現(xiàn)象，主要表現(xiàn)為心律失常；地高辛血藥濃度<0.5 ng/ml的患者未發(fā)生中毒現(xiàn)象。地高辛中毒的表現(xiàn)類型見表2。

表2 地高辛中毒的表現(xiàn)類型Tab 2 Type of performance of digoxin poisoning

2.3 不同肌酐清除率患者的地高辛血藥濃度

根據(jù)患者的血清肌酐水平計(jì)算肌酐清除率。637例患者中，肌酐清除率<10 ml/min的有15例，其平均地高辛血藥濃度為(2.31±1.13)ng/ml；肌酐清除率為10～50 ml/min的有137例，其平均地高辛血藥濃度為(1.72±1.01)ng/ml；肌酐清除率>50 ml/min的有485例，其平均地高辛血藥濃度為(1.47±0.97)ng/ml。可見，地高辛血藥濃度與肌酐清除率呈負(fù)相關(guān)，隨著肌酐清除率的降低，地高辛血藥濃度升高，地高辛中毒的發(fā)生概率亦升高。

2.4 聯(lián)合用藥情況

與地高辛聯(lián)合應(yīng)用的藥物主要包括β受體阻斷劑、排鉀利尿劑、螺內(nèi)酯、硝酸酯類藥物、他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑、鈣通道阻滯藥及抗菌藥物等。其中，胺碘酮、克拉霉素、布美他尼、螺內(nèi)酯、呋塞米及硝苯地平等可與地高辛發(fā)生明顯的藥物相互作用。1例患者因使用排鉀利尿劑而導(dǎo)致血清鉀離子濃度低于正常值(<3.5 mmol/L)，在地高辛血藥濃度治療窗內(nèi)發(fā)生中毒。

2.5 典型案例

某73歲男性患者，因“胸悶、氣促3 d，勞力性呼吸困難伴夜間陣發(fā)性呼吸困難、雙下肢凹陷性水腫”入院。診斷為慢性肺源性心臟病，心功能Ⅳ級(jí)(美國紐約心臟病協(xié)會(huì)分級(jí))；慢性阻塞性肺疾病。入院后心電圖檢查顯示心房顫動(dòng)，平均心室率為170次/min，ST-T改變；超聲心動(dòng)檢查顯示，左心室射血分?jǐn)?shù)為37%。入院當(dāng)日，靜脈給予去乙酰毛花苷注射液1次0.4 mg，1日3次，并給予利尿劑和改善心臟負(fù)荷的藥物治療。1 d后，改用口服地高辛片0.125 mg/d，并在當(dāng)日口服地高辛片5 h后測得地高辛血藥濃度為1.93 ng/ml。臨床醫(yī)師根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果，認(rèn)為地高辛片用量過大，準(zhǔn)備較少地高辛用量。臨床藥師查看患者時(shí)發(fā)現(xiàn)，其心力衰竭癥狀明顯改善，肝腎功能、電解質(zhì)水平正常，詢問得知無惡心、嘔吐及視物模糊等地高辛中毒的臨床表現(xiàn)。臨床藥師初步分析：去乙酰毛花苷在體內(nèi)代謝為地高辛而發(fā)揮作用，其半衰期為33～36 h；口服地高辛片5 h后所測地高辛血藥濃度為峰濃度。該患者連續(xù)3次靜脈給予去乙酰毛花苷注射液，與口服地高辛片的血藥濃度疊加，且在達(dá)地高辛峰濃度時(shí)測定，造成地高辛血藥濃度偏高。根據(jù)地高辛片藥品說明書中的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)，連續(xù)服藥7 d(5～6個(gè)半衰期)可達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度。該患者服用地高辛片僅1 d，血藥濃度未達(dá)穩(wěn)態(tài)。經(jīng)與主治醫(yī)師溝通，在患者服藥7 d后、第8日給藥前告知護(hù)士抽取靜脈血進(jìn)行檢測，測得地高辛血藥濃度為1.15 ng/ml，繼續(xù)口服地高辛片0.125 mg/d治療；3 d后，患者好轉(zhuǎn)出院。近年來，我院臨床藥師以地高辛血藥濃度監(jiān)測為個(gè)體化藥學(xué)服務(wù)的重要依據(jù)和切入點(diǎn)，充分應(yīng)用藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)原理指導(dǎo)個(gè)體化用藥，降低了用藥風(fēng)險(xiǎn)，保障了患者用藥安全。

3 討論

本調(diào)查結(jié)果顯示，地高辛血藥濃度受年齡、性別、腎功能及聯(lián)合用藥等因素的影響。新生兒、肝腎功能障礙患者體內(nèi)存在內(nèi)源性地高辛物質(zhì)，這些物質(zhì)可能導(dǎo)致地高辛血藥濃度監(jiān)測結(jié)果升高或假陽性；某些患者體內(nèi)可能有與含量測定系統(tǒng)反應(yīng)的抗體，可產(chǎn)生血藥濃度假性升高的結(jié)果；許多因素可影響地高辛的治療反應(yīng)，如電解質(zhì)紊亂、藥物相互作用、高齡及腎損傷等，其中腎損傷和血鉀水平低是影響地高辛劑量和毒性的最重要的因素[11-13]。地高辛體內(nèi)過程的個(gè)體差異較大，治療窗窄，不良反應(yīng)多，地高辛血藥濃度已成為評(píng)定其臨床療效較為客觀、科學(xué)的重要實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)。臨床藥師在分析地高辛血藥濃度監(jiān)測結(jié)果時(shí)，應(yīng)基于聯(lián)合用藥及患者病理生理狀況等因素綜合考慮，通過對(duì)患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，辨別出影響患者地高辛血藥濃度的因素，協(xié)助醫(yī)師調(diào)整用藥，保障患者用藥安全。

患者在使用地高辛?xí)r需要關(guān)注的方面較多，臨床藥師應(yīng)在患者初始應(yīng)用地高辛進(jìn)行治療時(shí)開展藥物治療管理，著重收集患者的生理?xiàng)l件及疾病狀態(tài)等參數(shù)，詳盡記錄患者用藥的相關(guān)信息，對(duì)患者進(jìn)行問診及全面藥學(xué)評(píng)估，充分運(yùn)用藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)知識(shí)，實(shí)施全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)，協(xié)助醫(yī)師制訂個(gè)體化給藥方案并提供用藥建議和指導(dǎo)，最大限度地發(fā)揮藥物療效，減少或避免藥品不良反應(yīng)，達(dá)到最佳治療效果。

患者對(duì)地高辛治療的反應(yīng)存在顯著的個(gè)體差異，造成這種差異的一個(gè)重要原因就是患者處置藥物的能力和對(duì)藥物的反應(yīng)在先天上有很大的不同，即個(gè)體之間基因組的差異。因地高辛的血藥濃度還受患者P-糖蛋白水平和遺傳因素的影響，臨床藥師除開展常規(guī)治療藥物監(jiān)測外，還應(yīng)積極開展地高辛代謝相關(guān)基因檢查，提高臨床合理用藥水平[14-15]。