2012—2017年重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院超說(shuō)明書(shū)用藥備案情況調(diào)查分析

蔣曉君

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 400010)

超說(shuō)明書(shū)用藥是指藥品使用的適應(yīng)證、應(yīng)用人群、給藥方法、給藥途徑或劑量不在藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)之內(nèi)[1]。藥品說(shuō)明書(shū)包含藥品安全性、有效性的重要科學(xué)數(shù)據(jù)、結(jié)論和信息，是指導(dǎo)醫(yī)師開(kāi)具處方、安全用藥的重要依據(jù)。然而，由于藥品說(shuō)明書(shū)存在局限性和滯后性，往往不能反映最新的醫(yī)藥學(xué)探索實(shí)踐和科研成果，因此，在臨床治療中往往出現(xiàn)超說(shuō)明書(shū)用藥的現(xiàn)象[2]。如果醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥監(jiān)管不當(dāng)，可能會(huì)增加患者的用藥風(fēng)險(xiǎn)，深化醫(yī)師與藥師之間的矛盾，加劇患者對(duì)醫(yī)師的不信任感，并導(dǎo)致患者與藥師之間發(fā)生沖突，同時(shí)也不利于醫(yī)院診療行為的規(guī)范化[3]。因此，醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥的監(jiān)管十分重要和必要?，F(xiàn)對(duì)重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”)超說(shuō)明書(shū)用藥備案情況進(jìn)行調(diào)查，對(duì)其不完善的方面進(jìn)行分析與思考，以期為其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥的監(jiān)管提供有益參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

匯集整理2012—2017年我院各臨床科室向藥學(xué)部提交的超說(shuō)明書(shū)用藥備案申請(qǐng)表及我院藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“藥事會(huì)”)批準(zhǔn)通過(guò)的超說(shuō)明書(shū)用藥目錄總表。

1.2 方法

對(duì)我院2012—2017年超說(shuō)明書(shū)用藥監(jiān)管實(shí)踐進(jìn)行回顧與梳理，采用Excel軟件，對(duì)藥事會(huì)審核批準(zhǔn)通過(guò)的超說(shuō)明書(shū)用藥目錄總表進(jìn)行匯總分析。了解我院超說(shuō)明書(shū)用藥的具體情況，包括超說(shuō)明書(shū)用藥的適應(yīng)證、用法與用量、應(yīng)用人群、給藥方法、給藥途徑及科室分布等，結(jié)合文獻(xiàn)和比較分析，評(píng)價(jià)我院超說(shuō)明書(shū)用藥的管理實(shí)踐并對(duì)存在的問(wèn)題進(jìn)行探討。

2 結(jié)果

2.1 超說(shuō)明書(shū)用藥備案申請(qǐng)與審批情況

根據(jù)《藥品管理法》《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理規(guī)定》《侵權(quán)責(zé)任法》和《藥品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》等國(guó)家相關(guān)法律法規(guī)，我院制定了超說(shuō)明書(shū)用藥管理規(guī)定；其中，最重要的內(nèi)容之一是規(guī)定當(dāng)臨床醫(yī)師因醫(yī)療創(chuàng)新確需超說(shuō)明書(shū)用藥時(shí)，應(yīng)提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，經(jīng)藥學(xué)部受理并初評(píng)后，由醫(yī)院藥事會(huì)審核同意，報(bào)醫(yī)務(wù)處備案，使用時(shí)與患者簽署知情同意書(shū)。2012—2017年，我院藥學(xué)部共受理14個(gè)臨床科室提交的超說(shuō)明書(shū)用藥備案申請(qǐng)，共124份，最終由藥事會(huì)審核批準(zhǔn)通過(guò)的申請(qǐng)共106份，未批準(zhǔn)18份，通過(guò)率為85.48%。其中，風(fēng)濕免疫科提交超說(shuō)明書(shū)備案申請(qǐng)數(shù)最多，為59份，并全部獲批，其獲批數(shù)占總獲批數(shù)的55.66%；其余超說(shuō)明書(shū)備案申請(qǐng)獲批數(shù)較多的科室分別為重癥醫(yī)學(xué)科、眼科、生殖醫(yī)學(xué)中心、婦產(chǎn)科、腫瘤科與內(nèi)分泌科，見(jiàn)表1。

表1 2012—2017年我院超說(shuō)明書(shū)用藥備案申請(qǐng)與審批情況Tab 1 Application and approval for off-label drug use record our hospital druing 2012-2017

2.2 超說(shuō)明書(shū)用藥備案申請(qǐng)的MICROMEDEX循證醫(yī)學(xué)證據(jù)庫(kù)證據(jù)分級(jí)情況

按照我院制定的超說(shuō)明書(shū)用藥管理規(guī)定，臨床科室提交的超說(shuō)明書(shū)用藥備案申請(qǐng)表內(nèi)容包括藥品通用名、生產(chǎn)廠家、規(guī)格、劑型、藥品說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證、給藥劑量、途徑及申請(qǐng)備案的超說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證、給藥劑量和給藥途徑。該申請(qǐng)表與附帶的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)一并移交給藥學(xué)部，由臨床藥師按照MICROMEDEX循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)證據(jù)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(見(jiàn)表2)進(jìn)行循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級(jí)。按照表2的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，藥學(xué)部臨床藥師對(duì)申請(qǐng)的超說(shuō)明書(shū)用藥及其附帶的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)行獨(dú)立評(píng)價(jià)，同時(shí)檢索藥品獲國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的說(shuō)明書(shū)和MICROMEDEX循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)的“off-label use”部分，在匯總檢索結(jié)果與臨床科室提供的循證證據(jù)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，進(jìn)行超說(shuō)明書(shū)用藥的有效性等級(jí)、推薦等級(jí)與證據(jù)等級(jí)的評(píng)估，并給出初審意見(jiàn)。藥學(xué)部將初審結(jié)果提請(qǐng)藥事會(huì)進(jìn)行討論并進(jìn)行投票，最終決定是否允許超說(shuō)明書(shū)用藥在臨床中使用。2012—2017年，藥學(xué)部對(duì)14個(gè)臨床科室提交的124份超說(shuō)明書(shū)用藥備案申請(qǐng)進(jìn)行循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級(jí)的情況見(jiàn)表2。

表2 2012—2017年我院超說(shuō)明書(shū)用藥備案申請(qǐng)的MICROMEDEX循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)證據(jù)分級(jí)情況Tab 2 Grading standards for evidence in MICROMEDEX evidence-based medicine database of application for off-label drug use record of our hospital druing 2012-2017

2.3 超說(shuō)明書(shū)用藥備案申請(qǐng)與批準(zhǔn)類(lèi)型

124份超說(shuō)明書(shū)用藥備案以超適應(yīng)證用藥為主；106份獲批的超說(shuō)明書(shū)用藥申請(qǐng)中，也主要為超適應(yīng)證用藥(100份，占94.34%)，見(jiàn)表3。

3 討論

3.1 超說(shuō)明書(shū)用藥的普遍性及管理現(xiàn)狀

在臨床藥物治療中，超說(shuō)明書(shū)用藥的現(xiàn)象普遍存在。在美國(guó)，已批準(zhǔn)上市的藥物中有21%存在超說(shuō)明書(shū)用藥情況[4]。

表3 2012—2017年我院超說(shuō)明書(shū)用藥備案申請(qǐng)與批準(zhǔn)類(lèi)型Tab 3 Types of application and approval for record filing on off-label drug use record of our hospital during 2012-2017

研究結(jié)果表明，歐洲地區(qū)46%的處方存在超說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證用藥的情況[5]。除印度禁止超說(shuō)明書(shū)用藥外，德國(guó)、荷蘭、新西蘭、意大利、美國(guó)和日本已就超說(shuō)明書(shū)用藥專(zhuān)門(mén)立法，允許合理的超說(shuō)明書(shū)用藥[6]。目前，我國(guó)尚未針對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥制定相應(yīng)的法律法規(guī)[3]。鑒于超說(shuō)明書(shū)用藥的普遍性與潛在的用藥安全風(fēng)險(xiǎn)及可能引發(fā)的醫(yī)療糾紛，醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)于超說(shuō)明書(shū)用藥的規(guī)范管理十分重要。

3.2 我院超說(shuō)明書(shū)用藥管理規(guī)定及其缺陷

我院參考《藥品管理法》等行業(yè)法律法規(guī)及中國(guó)藥理學(xué)會(huì)《超說(shuō)明書(shū)用藥專(zhuān)家共識(shí)》等資料，制定了《重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院超說(shuō)明書(shū)用藥管理規(guī)定》，其中關(guān)鍵性的內(nèi)容是規(guī)定臨床科室因醫(yī)療創(chuàng)新確需超藥品說(shuō)明書(shū)用藥時(shí)，應(yīng)提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，經(jīng)藥學(xué)部受理并初評(píng)后，由醫(yī)院藥事會(huì)審核同意，報(bào)醫(yī)務(wù)處備案，使用時(shí)與患者簽署知情同意書(shū)，方可超說(shuō)明書(shū)用藥。從管理實(shí)踐的結(jié)果來(lái)看，我院超說(shuō)明書(shū)用藥管理規(guī)定存在3處缺陷：(1)2012—2017年積壓了不少超說(shuō)明書(shū)用藥備案申請(qǐng)的資料，臨床用藥需求沒(méi)有及時(shí)得到滿足，藥學(xué)部應(yīng)安排初評(píng)小組定期進(jìn)行資料的整理和評(píng)定，避免積壓；(2)我院超說(shuō)明書(shū)用藥申請(qǐng)的審核批準(zhǔn)沒(méi)有經(jīng)過(guò)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的討論，超說(shuō)明書(shū)用藥的本質(zhì)也屬于對(duì)人體的臨床試驗(yàn)，應(yīng)經(jīng)過(guò)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，這一點(diǎn)有待完善[7-8]；(3)在臨床科室提交超說(shuō)明書(shū)用藥備案申請(qǐng)時(shí)，應(yīng)當(dāng)要求其同時(shí)提交超說(shuō)明書(shū)用藥后可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)及應(yīng)急預(yù)案，確?；颊甙踩Ｔ谂R床上，由于超說(shuō)明書(shū)用藥引起的藥品不良反應(yīng)比較常見(jiàn)[9-10]。應(yīng)引起足夠的重視，這也是我院超說(shuō)明書(shū)用藥管理的薄弱點(diǎn)。

3.3 我院超說(shuō)明書(shū)用藥的特點(diǎn)

2012—2017年，我院風(fēng)濕免疫科提交的超說(shuō)明書(shū)備案申請(qǐng)最多，獲批59份，占總獲批數(shù)的55.66%。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道，風(fēng)濕免疫科超說(shuō)明書(shū)用藥情況占全院的41.67%，高居門(mén)診各科室之首[11]；國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，風(fēng)濕免疫科門(mén)診超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率為10%～20%[12]。說(shuō)明風(fēng)濕免疫科超說(shuō)明書(shū)用藥更為普遍。同時(shí)，該科室臨床醫(yī)師用藥風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高。其原因可能是風(fēng)濕免疫科疾病多為免疫相關(guān)性疾病、罕見(jiàn)病或疑難雜癥，很多疾病的病理機(jī)制尚未完全闡明，如斯蒂爾病、抗磷脂綜合征及白塞病等，由于病情和癥狀表現(xiàn)復(fù)雜，缺乏特效藥，故在主觀意識(shí)上，風(fēng)濕免疫科醫(yī)師比較傾向于嘗試最新的科研成果與臨床探索[13-14]。

由表2可見(jiàn)，2012—2017年我院各臨床科室提交的超說(shuō)明書(shū)用藥備案申請(qǐng)的證據(jù)級(jí)別較高，大部分申請(qǐng)附帶的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)質(zhì)量較高，備案申請(qǐng)整體通過(guò)率為85.48%。由表3可見(jiàn)，我院超說(shuō)明書(shū)用藥的主要類(lèi)型是超適應(yīng)證用藥，其次為超劑量用藥。這與中國(guó)藥理學(xué)會(huì)2014年對(duì)國(guó)內(nèi)24家醫(yī)院998種藥品1 652項(xiàng)超說(shuō)明書(shū)用藥的調(diào)查結(jié)果一致，其超適應(yīng)證用藥尤為常見(jiàn)(占94.34%)[8]。因此，超適應(yīng)證用藥應(yīng)作為超說(shuō)明書(shū)用藥監(jiān)管的重點(diǎn)。

盡管部分超說(shuō)明書(shū)用藥缺乏臨床研究數(shù)據(jù)支持，安全性和治療效果尚未明確，存在較大隱患[15]。但是，也有部分超說(shuō)明書(shū)用藥是建立在長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐及循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)之上的，只是由于藥品說(shuō)明書(shū)的滯后性，沒(méi)有跟上醫(yī)學(xué)實(shí)踐的發(fā)展步伐。超說(shuō)明書(shū)用藥就像一把雙刃劍，既可以拓寬臨床藥物治療范圍、推動(dòng)醫(yī)學(xué)進(jìn)步與創(chuàng)新，使患者從中獲益，也使得醫(yī)療工作者承擔(dān)了更多的醫(yī)療和法律風(fēng)險(xiǎn)，患者也承受了更高的用藥風(fēng)險(xiǎn)。亟需國(guó)家層面出臺(tái)相關(guān)法律法規(guī)或文件來(lái)指導(dǎo)超說(shuō)明書(shū)用藥，規(guī)避執(zhí)業(yè)風(fēng)險(xiǎn)，保障患者用藥安全。