多索茶堿的研究進(jìn)展

毛明清 房麗 娜加慧等

[摘要] 多索茶堿是一種甲基黃嘌呤衍生物，其作為一種新的支氣管擴(kuò)張藥，在治療慢性阻塞性肺疾病和哮喘方面具有良好的藥理學(xué)作用和臨床效果。與傳統(tǒng)的茶堿相比，多索茶堿具有不拮抗鈣通道受體，也不影響鈣內(nèi)流，且對(duì)腺苷A1和A2受體親和力很弱等特點(diǎn)，因而其不影響心率和節(jié)律、睡眠節(jié)律、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的功能以及胃分泌，且具有良好的安全性和耐受性。本文綜述了多索茶堿的研究進(jìn)展，以期為廣大醫(yī)務(wù)工作者提供參考。

[關(guān)鍵詞] 多索茶堿;慢性阻塞性肺疾病;哮喘;茶堿

[中圖分類(lèi)號(hào)] R96? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）02（a）-0068-05

[Abstract] Doxofylline is a methylxanthine derivative that acts as a new bronchodilator with good pharmacological effects and clinical efficacy in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease and asthma. Compared with traditional theophylline， doxofylline has the characteristics of not antagonizing calcium channel receptors， nor affecting calcium influx， and has a weak affinity for adenosine A1 and A2 receptors， so it does not affect heart rate and rhythm， sleep rhythm， central nervous system （CNS） function and gastric secretion， and has good safety and tolerance. This article reviews the research progress of doxofylline in order to provide reference for the majority of medical workers.

[Key words] Doxofylline; Chronic obstructive pulmonary disease; Asthma; Theophylline

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種常見(jiàn)的、可預(yù)防、可治療的由氣道和/或肺泡異常導(dǎo)致的疾病，其特征是持續(xù)的呼吸癥狀和氣道限制。大量暴露于有毒顆?；驓怏w是造成COPD的主要原因[1]。目前，中國(guó)COPD患者現(xiàn)已將近1億人，COPD現(xiàn)居全球死亡原因的第4位[2-3]。2015年調(diào)查[4]顯示，全球因COPD死亡的人數(shù)達(dá)3200萬(wàn)，且死亡率在不斷增加[5]。哮喘是一種異質(zhì)性疾病，通常以慢性氣道炎癥為特征，喘息、氣短、胸悶和咳嗽等是根據(jù)呼吸癥狀的演變所定義，這些癥狀隨著時(shí)間和程度的變化而有所不同，并伴隨著呼出性氣流受限[6]。僅2015年全球就有0.40萬(wàn)人死于哮喘，哮喘已成為全球最流行的慢性呼吸系統(tǒng)疾病[4]。研究[7-8]發(fā)現(xiàn)，包括COPD和哮喘在內(nèi)的慢性疾病，已對(duì)全球經(jīng)濟(jì)造成重大負(fù)擔(dān)。

支氣管擴(kuò)張劑可以緩解支氣管肌肉痙攣，達(dá)到擴(kuò)張支氣管、緩解氣道限制的作用，適用于COPD和哮喘等呼吸系統(tǒng)疾病的對(duì)癥治療?，F(xiàn)有的支氣管擴(kuò)張劑主要包括β2受體激動(dòng)劑、甲基黃嘌呤和抗膽堿能藥等3大類(lèi)。其中，甲基黃嘌呤類(lèi)如茶堿具有惡心、失眠、震顫、胃食管反流、心律失常和驚厥等副作用[9]，被認(rèn)為是二線治療藥物。多索茶堿是新一代黃嘌呤衍生物，因其第7位具有二氧戊環(huán)亞甲基基團(tuán)，故其具有比茶堿更優(yōu)的藥理學(xué)特征。

1 藥理學(xué)概況

1.1 支氣管擴(kuò)張的作用機(jī)制

1.1.1 磷酸二酯酶抑制作用? 茶堿擴(kuò)張支氣管作用的分子機(jī)制尚不完全清楚。目前，相關(guān)研究[9]提出了幾種機(jī)制，包括磷酸二酯酶（PDE）的非選擇性抑制、腺苷受體拮抗作用、磷酸肌醇3-激酶抑制和增加某些組蛋白脫乙酰酶的活性。

茶堿作為非選擇性PDE抑制劑，主要抑制水解環(huán)腺苷酸（cAMP）的PDE3和PDE4，從而使細(xì)胞內(nèi)cAMP和環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷（cGMP）水平升高，cAMP和cGMP再分別激活蛋白激酶A（PKA）和蛋白激酶G（PKG），從而達(dá)到舒張支氣管平滑肌的作用。cAMP和cGMP存在于白細(xì)胞、氣道和血管平滑肌、血管內(nèi)皮和腦等許多細(xì)胞類(lèi)型和組織。PDE4通過(guò)調(diào)節(jié)cAMP水平，從而調(diào)節(jié)單核細(xì)胞、T細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞的促炎作用，使氣道和血管平滑肌收縮以及調(diào)節(jié)腺苷酸環(huán)化酶連接的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）介導(dǎo)的神經(jīng)遞質(zhì)信號(hào)傳導(dǎo)。Mata等[10]報(bào)道，抑制PDE4活性現(xiàn)象在COPD和哮喘中異常增加，其可通過(guò)降低參與黏蛋白分泌主要基因的轉(zhuǎn)錄活性，從而在改善表征COPD和哮喘的關(guān)鍵病理特征（黏液分泌過(guò)多）中起關(guān)鍵作用。多索茶堿與茶堿均具有PDE抑制活性，并且其可增加cAMP水平，故可用于治療COPD和哮喘[11-12]。

腺苷能使氣道肥大細(xì)胞釋放組胺和白三烯，引起氣道收縮。治療濃度的茶堿為腺苷受體阻斷劑，可預(yù)防腺苷所致哮喘患者的氣道收縮[9]，但由于茶堿阻斷腺苷受體A1和A2，可導(dǎo)致心律失常等;多索茶堿對(duì)心臟沒(méi)有顯著作用，不增加心肌耗氧量，這對(duì)COPD患者特別重要[13]。這可能與多索茶堿對(duì)腺苷A1和A2受體親和力較低，對(duì)其僅有弱拮抗作用有關(guān)[14]。此外，茶堿還可誘導(dǎo)組蛋白脫乙酰酶活性，從而降低炎癥基因表達(dá)[13]。然而，Van等[15]發(fā)現(xiàn)，治療濃度的多索茶堿不直接抑制任何已知的組蛋白去乙?；浮DE酶亞型，或作為任何已知腺苷受體的拮抗劑。

1.1.2 降低鈣激活鉀通道的開(kāi)放概率? 茶堿可通過(guò)抑制細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流和細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放或影響磷脂酰肌醇代謝松弛氣道平滑肌。治療濃度的茶堿可抑制肥大細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，從而起到抗炎作用。肥大細(xì)胞募集和活化對(duì)炎癥和纖維化的發(fā)生和進(jìn)展至關(guān)重要，而鈣激活鉀通道（KCa）可促進(jìn)哮喘氣道平滑肌中肥大細(xì)胞的浸潤(rùn)[16]。與茶堿相比，多索茶堿可通過(guò)縮短開(kāi)放時(shí)間和延長(zhǎng)關(guān)閉時(shí)間來(lái)更好地降低通道的開(kāi)放概率[17]。

1.2 支氣管抗炎的作用機(jī)制

多索茶堿可抵抗由血小板活化因子acether引起的支氣管收縮，抑制繼發(fā)產(chǎn)生血栓素A2活性及向循環(huán)中釋放;此外，它還可抑制PAF誘導(dǎo)的胸膜炎及滲出，抑制白三烯C4生成，提示其對(duì)由介質(zhì)誘導(dǎo)的呼吸系統(tǒng)損傷具有預(yù)防作用[18]。多索茶堿還可抑制細(xì)菌脂多糖誘導(dǎo)的嗜中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)到小鼠肺中，提示其可以抑制白細(xì)胞遷移[19]。此外，其還可對(duì)炎性改變產(chǎn)生有利影響，并可改變呼吸道黏膜細(xì)胞的增殖能力[20]。然而，Patel等[21]報(bào)道，多索茶堿與茶堿不同的是，其不會(huì)抑制ASM細(xì)胞中腫瘤壞死因子（TNF）誘導(dǎo)的白細(xì)胞介素-8（IL-8）的分泌，并認(rèn)為其沒(méi)有抗炎作用。

1.3 改善心血管耐受性的作用機(jī)制

Franzone等[22]發(fā)現(xiàn)，多索茶堿在抑制腺苷誘導(dǎo)的氣管平滑肌松弛和腺苷誘導(dǎo)的離體豚鼠心房的負(fù)性肌力作用方面的半數(shù)效應(yīng)濃度（EC50）值分別比氨茶堿高15倍和10倍，且20 mg/kg口服多索茶堿具有輕微的利尿作用，但不增加鈉排泄，而氨茶堿產(chǎn)生尿量和尿鈉排泄呈劑量依賴(lài)性增加。此外，氨茶堿可增加小鼠自發(fā)活動(dòng)，但多索茶堿對(duì)此無(wú)影響。在體外，多索茶堿不會(huì)在無(wú)Ca2+環(huán)境中引起耳動(dòng)脈收縮;在體內(nèi)，也不會(huì)誘導(dǎo)兔洗滌血小板鈣濃度降低，但茶堿則顯示相反的結(jié)果[23]。此外，多索茶堿不拮抗鈣拮抗劑的受體，且不影響鈣內(nèi)流。多索茶堿不能引起正性肌力增加可能與其無(wú)法誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存鈣有關(guān)。

2 療效和安全性

研究[24]發(fā)現(xiàn)，布地奈德聯(lián)合多索茶堿有治療效果，且不會(huì)對(duì)患者的耐受性產(chǎn)生不利影響。多索茶堿還可用于對(duì)類(lèi)固醇耐藥的嚴(yán)重哮喘患者的治療，可以不增加激素劑量，從聯(lián)合治療中獲得較大益處[25]。一項(xiàng)346例慢性支氣管哮喘患者的臨床試驗(yàn)[26]表明，多索茶堿以及茶堿較安慰劑有明顯的臨床療效，400 mg/次、3次/d治療劑量的多索茶堿不僅可以有效緩解氣道阻塞，而且較250 mg、3次/d治療劑量的茶堿有更好的安全性以及風(fēng)險(xiǎn)收益比。多索茶堿、茶堿均可改善穩(wěn)定期哮喘患者肺功能和癥狀，但多索茶堿有更好的安全性[27]。多索茶堿在改善肺功能及臨床癥狀，降低不良反應(yīng)發(fā)生率和減少緊急支氣管擴(kuò)張劑使用量方面比茶堿的效果更顯著[28]。與茶堿比較，常用劑量的多索茶堿治療輕度支氣管哮喘在療效或安全性方面沒(méi)有優(yōu)勢(shì)[29]。另一項(xiàng)關(guān)于154例COPD患者的研究也得到了同樣結(jié)論[30]。

由此可見(jiàn)，多索茶堿雖有良好的療效和安全性，但其相較茶堿的優(yōu)勢(shì)仍需進(jìn)一步深入研究。

3 耐受性

多索茶堿對(duì)腺苷受體親和力較低，其不僅在心血管系統(tǒng)[13]、CNS[31]耐受性較好，而且可提高患者睡眠效率和睡眠質(zhì)量[32]，但茶堿對(duì)此系統(tǒng)副作用突出。此外，Lazzaroni等[33]證實(shí)，多索茶堿較氨茶堿對(duì)十二指腸潰瘍愈合患者的促分泌素活性較低，可能更適于患消化性潰瘍的哮喘患者。Bagnato等[34]也證實(shí)，其在大多數(shù)>6歲兒科患者中耐受性良好。

4 藥代動(dòng)力學(xué)概況

大鼠灌胃給予100、200和400 mg/kg多索茶堿后，其血藥達(dá)峰濃度（Cmax）、血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）和清除率/生物利用度分?jǐn)?shù)呈劑量依賴(lài)關(guān)系。三種劑量下多索茶堿的消除半衰期T1/2分別為（1.17±0.13）、（2.54±0.60）、（3.75±0.92）h，達(dá)峰時(shí)間（Tmax）為0.72～1.46 h[35]。組織中藥物濃度下降迅速，說(shuō)明其生物轉(zhuǎn)化較快。尿液、膽汁和糞便中原型藥總排出量占總給藥量的5.2%，血漿蛋白結(jié)合率約為25%。提示其藥代動(dòng)力學(xué)曲線符合一室模型。

Bolongo等[36]報(bào)道，慢性支氣管炎患者使用多索茶堿后，因給藥方式不同，其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)有顯著個(gè)體差異，但期間未發(fā)生副作用。Gu等[37]發(fā)現(xiàn)，健康中國(guó)志愿者口服單劑量國(guó)產(chǎn)多索茶堿片400 mg后，藥-時(shí)曲線呈一級(jí)吸收的一室開(kāi)放式模型，且口服吸收快，個(gè)體差異大，體內(nèi)分布快，消除速率也有明顯個(gè)體差異。一項(xiàng)比較多索茶堿顆粒和口服液與普通片劑在中國(guó)健康志愿者人體內(nèi)的生物利用度的研究[38]發(fā)現(xiàn)，兩種制劑的人體相對(duì)生物利用度分別為（95.76±10.07）%和（98.54±9.87）%，具有生物等效性。與中國(guó)健康志愿者比較，印度健康志愿者給藥劑量相同，但各項(xiàng)參數(shù)顯著不同，且中國(guó)健康志愿者代謝較快[37，39]?？诜嗨鞑鑹A400 mg/次，2次/d，持續(xù)5 d后，韓國(guó)健康志愿者與韓國(guó)哮喘或慢阻肺患者的Cmax、Tmax有明顯差異[40]。緩釋制劑可能會(huì)克服藥代動(dòng)力學(xué)變化較大這個(gè)問(wèn)題[41]。多索茶堿緩釋顆粒有良好的緩釋性能和相對(duì)生物利用度，且血藥濃度波動(dòng)小[42]。

β-羥乙基茶堿（β-HET）是多索茶堿主要代謝產(chǎn)物[43]，茶堿是其次級(jí)代謝產(chǎn)物。β-HET在體內(nèi)有顯著的抗轉(zhuǎn)移能力[44]。多索茶堿獨(dú)特的心血管耐受性特征及其高度穩(wěn)定的血漿濃度表明，該藥物不需要強(qiáng)制性監(jiān)測(cè)血藥濃度，僅需監(jiān)測(cè)嚴(yán)重肝臟清除障礙時(shí)聯(lián)合喹諾酮治療和黃嘌呤不耐受的患者。

5 藥物相互作用

紅霉素、三乙酰竹桃霉素、林可霉素、克林霉素、別嘌呤醇、西咪替丁、雷尼替丁、普萘洛爾和抗流感疫苗等可能會(huì)降低黃嘌呤的肝清除率，提高血藥濃度，故不推薦與多索茶堿同時(shí)給藥。此外，上述藥物不應(yīng)與其他黃嘌呤衍生物合用，以避免代謝酶位點(diǎn)上的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合而導(dǎo)致清除速度較慢。另外，氟羅沙星、巴洛沙星與其聯(lián)合使用可能發(fā)生相互作用[45-46]。

綜上所述，多索茶堿對(duì)COPD具有良好的臨床療效、安全性及耐受性，但其藥理學(xué)機(jī)制仍不清楚，仍需進(jìn)一步深入研究，并建立其血漿濃度與毒性事件之間關(guān)系，為廣大醫(yī)護(hù)工作者提供參考。

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