肝移植術(shù)后肺部感染及其診治

鄭建銘 張永信

摘 要 對任何原因?qū)е碌募?、慢性肝衰竭或失代償肝硬化患者，肝移植術(shù)可能是能挽救其生命的唯一治療方法。但肝移植術(shù)后須使用抗排異反應(yīng)藥物，患者機體的免疫功能受到抑制，易并發(fā)各種感染。其中，最常見的感染是肺部感染，這也是肝移植術(shù)后患者死亡的主要原因。本文概要介紹肝移植術(shù)后肺部感染及其診治的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞 肝移植 肺部感染 治療

中圖分類號：R563.19； R617 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2019）05-0003-03

Diagnosis and treatment of pulmonary infection after liver transplantation

ZHENG Jianming*， ZHANG Yongxin

（Department of Infectious Diseases， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Liver transplantation may be the only life-saving treatment for acute or chronic liver failure or decompensated cirrhosis patients caused by any disease. The immune function of the patient is suppressed due to the use of immunosuppression drugs after liver transplantation， and various infections are easy to occur. The most common infection after liver transplantation is pneumonia， which is also the main cause of death after liver transplantation. Therefore， this article reviews the current situation of pulmonary infection after liver transplantation and the research progress in the diagnosis and treatment of pneumonia.

KEY WORDS liver transplantation； pneumonias； treatment

對任何原因?qū)е碌募?、慢性肝衰竭或失代償肝硬化患者，肝移植術(shù)均可能是能挽救其生命的唯一治療方法[1]。但因肝移植術(shù)后須使用抗排異反應(yīng)藥物，患者機體的免疫功能受到抑制，易并發(fā)各種感染。其中，最常見的感染是肺部感染，有8% ～ 23%的肝移植術(shù)后患者發(fā)生肺部感染，有>50%的肝移植術(shù)后患者死亡歸因于肺部感染[2]。因此，合理診治肝移植術(shù)后肺部感染對減少肝移植術(shù)后患者的病死率有重要的臨床意義。

1 肝移植術(shù)后不同時期發(fā)生的肺部感染情況

肝移植術(shù)后不同時期發(fā)生的肺部感染的病原學(xué)不同。術(shù)后早期發(fā)生的肺部感染以機會性感染為主，但即使是細(xì)菌性感染，其影像學(xué)表現(xiàn)亦常多種多樣，不僅可是實變影，也可是磨玻璃影、結(jié)節(jié)影或空洞形成。術(shù)后6個月后，患者的免疫狀態(tài)穩(wěn)定下來，發(fā)生的肺部感染情況開始與非器官移植術(shù)患者相似[3]。

在肝移植術(shù)后早期（術(shù)后1個月內(nèi)），患者發(fā)生的肺部感染以院內(nèi)獲得性肺炎最為常見，包括呼吸機相關(guān)肺炎和耐藥菌感染。約有49%的肺部感染發(fā)生在肝移植術(shù)后1個月內(nèi)，通常為呼吸機相關(guān)肺炎，病原體往往是多耐藥的革蘭陰性菌，其中以銅綠假單胞菌最為常見，其后分別是肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌等[2]。減少細(xì)菌定植和預(yù)防誤吸事件、以病原學(xué)培養(yǎng)進(jìn)行監(jiān)測、有針對性地使用抗生素以及使用基于免疫功能監(jiān)測下的個體化免疫抑制劑治療均能有效減少肝移植術(shù)后肺部感染的發(fā)生風(fēng)險?；颊咝g(shù)前中性粒細(xì)胞比率升高和重癥監(jiān)護(hù)室監(jiān)護(hù)時間延長是肝移植術(shù)后發(fā)生肺部感染的重要危險因素[4]。

肝移植術(shù)后中期（術(shù)后1 ～ 6個月），因免疫功能受到抑制而導(dǎo)致的機會性感染增多。此時患者發(fā)生的肺部感染的病原體約86%為細(xì)菌，其中革蘭陽性菌和陰性菌各占半數(shù)，革蘭陽性菌以耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌和肺炎鏈球菌為主，革蘭陰性菌以多耐藥的腸桿菌和銅綠假單胞菌為主；余下約14%的病原體為真菌，以曲霉菌最為常見。肝移植術(shù)后中期還可發(fā)生潛伏性結(jié)核分枝桿菌感染再激活，最常見的表現(xiàn)是肺結(jié)核，且多累及肺外組織[2]。氟喹諾酮類藥物、利奈唑胺、阿米卡星和乙胺丁醇是對肝臟安全性較好的抗結(jié)核藥物。當(dāng)發(fā)生的肺部感染為結(jié)核分枝桿菌合并真菌感染時，如使用伏立康唑抗真菌治療，則因利福平會顯著降低伏立康唑的血藥濃度，不可聯(lián)合使用利福平治療。肝移植術(shù)后3 ～ 6個月是發(fā)生機會性感染的高危時期，病原體包括皰疹病毒（特別是巨細(xì)胞病毒、帶狀皰疹病毒、單純皰疹病毒和Epstein-Barr病毒）、真菌（包括曲霉菌和隱球菌）以及不常見的細(xì)菌如諾卡菌、李斯特菌和分枝桿菌等。通過實施預(yù)防性抗菌治療、避免暴露于危險因素和進(jìn)行最小的有效免疫抑制治療可減少這些感染的發(fā)生[5]。

肝移植術(shù)后6個月后，由于使用的免疫抑制劑劑量減少，患者發(fā)生肺部感染的風(fēng)險降低。在沒有增強免疫抑制治療或暴露于特定環(huán)境的情況下，此時肝移植術(shù)后患者發(fā)生的肺部感染主要為社區(qū)獲得性細(xì)菌和病毒性肺炎，病原體包括流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、軍團(tuán)菌和呼吸道合胞病毒等。由于肝移植術(shù)后1年后會停用預(yù)防肺孢子菌感染的藥物，患者的肺孢子菌肺炎發(fā)病率也會增高[2]。

2 肝移植術(shù)后肺部感染的病原體情況

如不考慮時間因素，肝移植術(shù)后發(fā)生的肺部感染的最常見病原體為細(xì)菌（革蘭陰性菌較革蘭陽性菌更常見），其后分別為真菌、病毒和原蟲。最常見的細(xì)菌是銅綠假單胞菌，其后分別是肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌等[2]。革蘭陰性菌多為多耐藥菌，革蘭陽性菌多為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，真菌則多為曲霉菌[3]。

肝移植術(shù)前90 d內(nèi)在重癥監(jiān)護(hù)室監(jiān)護(hù)、多灶性假絲酵母定植或感染、終末期肝病模型（model for end-stage liver disease， MELD）評分≥20分、爆發(fā)性肝衰竭和活體供體，肝移植術(shù)中膽總管空腸吻合術(shù)、輸注的血制品>40單位和手術(shù)時間延長，肝移植術(shù)后急性腎衰竭、腎臟替代治療、2周內(nèi)發(fā)生排異反應(yīng)、巨細(xì)胞病毒血癥（病毒載量>100 000 copies/ml）、再次手術(shù)或再次肝移植術(shù)，這些均是肝移植術(shù)后發(fā)生侵襲性假絲酵母感染的高危因素[6]。而肝移植術(shù)前爆發(fā)性肝衰竭，肝移植術(shù)中多臟器移植和復(fù)雜手術(shù)，肝移植術(shù)后急性腎衰竭，腎臟替代治療，使用抗胸腺細(xì)胞免疫球蛋白、抗CD3淋巴細(xì)胞單克隆抗體或阿侖單抗抗排異反應(yīng)治療，肝移植術(shù)后3個月內(nèi)潑尼松治療的累計劑量>6 g，再次手術(shù)或再次肝移植術(shù)，粒細(xì)胞缺乏，慢性移植物失功能，這些均是肝移植術(shù)后發(fā)生侵襲性曲霉菌感染的高危因素[6]。在選用唑類藥物抗真菌治療時，需注意唑類藥物與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（環(huán)孢素、他克莫司）和大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑（西羅莫司、依維莫司）間的藥物相互作用，唑類藥物會提高鈣調(diào)磷酸酶抑制劑和大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑的血藥濃度，使得它們的毒性增強。伏立康唑不可與大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑聯(lián)合使用[5]。棘白菌素類藥物是侵襲性真菌感染的備選治療方案。但需注意的是，隱球菌對棘白菌素類藥物天然耐藥。因此，對隱球菌莢膜多糖乳膠凝集試驗陽性者，不宜選用棘白菌素類藥物治療。

肺孢子菌肺炎是免疫抑制治療患者的常見和嚴(yán)重機會性感染。由于使用了預(yù)防性抗菌治療，肺孢子菌肺炎的發(fā)生往往呈遲發(fā)性。有研究發(fā)現(xiàn)，肺孢子菌肺炎的發(fā)生時間平均為肝移植術(shù)后102 d，而淋巴細(xì)胞計數(shù)減少是肝移植術(shù)后發(fā)生肺孢子菌肺炎的唯一獨立危險因素，發(fā)生肺孢子菌肺炎患者的淋巴細(xì)胞計數(shù)平均值為270個淋巴細(xì)胞/mm3[7]。

3 肝移植術(shù)后肺部感染的預(yù)防性治療

肝移植術(shù)前應(yīng)篩查Epstein-Barr病毒、巨細(xì)胞病毒、人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus， HIV）、梅毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、結(jié)核分枝桿菌和真菌，以幫助預(yù)防肝移植術(shù)后患者發(fā)生相應(yīng)的肺部感染[1]。

為預(yù)防巨細(xì)胞病毒感染，在供體血清抗體陽性、受體血清抗體陰性的情況下，應(yīng)對肝移植術(shù)后患者給予纈更昔洛韋900 mg/d或靜脈輸注用更昔洛韋5 mg/（kg·d）預(yù)防性治療3 ～ 6個月；在受體血清抗體陽性的情況下，則應(yīng)以纈更昔洛韋或更昔洛韋預(yù)防性治療3個月，也可每周監(jiān)測患者的巨細(xì)胞病毒載量，出現(xiàn)病毒血癥后再開始進(jìn)行抗病毒治療[5]。

肝移植術(shù)前MELD評分≥20和30分的患者，肝移植術(shù)后發(fā)生侵襲性真菌感染的風(fēng)險分別增加2和4倍[8]。肝移植術(shù)前真菌定植，肝移植術(shù)中大量輸注血制品（>40單位）和膽總管空腸吻合術(shù)，肝移植術(shù)后腎臟替代治療、肝鐵負(fù)荷過重和再次手術(shù)或再次肝移植術(shù)，這些均是肝移植術(shù)后發(fā)生真菌感染的高危因素。對存在這些高危因素的肝移植術(shù)后患者，推薦進(jìn)行預(yù)防性抗真菌治療，如可給予氟康唑100 ～ 400 mg/d，伊曲康唑2次/d、200 mg/次，卡泊芬凈50 mg/d，或兩性霉素B脂質(zhì)體制劑1 mg/（kg·d）治療，最佳療程尚未明確，推薦治療4 ～ 6周[5]。棘白菌素類藥物的抗真菌譜覆蓋假絲酵母、曲霉菌和肺孢子菌，安全性高，肝、腎毒性低，藥物相互作用少，不易誘導(dǎo)真菌耐藥，是預(yù)防存在高危因素的肝移植術(shù)后患者發(fā)生侵襲性真菌感染的有效替代治療方案[6]。肝移植術(shù)后使用米卡芬凈100 mg/d預(yù)防侵襲性真菌感染的臨床有效率為98.6%，與使用氟康唑200 ～ 400 mg/d或兩性霉素B脂質(zhì)體制劑1 ～ 3 mg/（kg·d）、或卡泊芬凈首劑70 mg后50 mg/d預(yù)防性治療的效果相當(dāng)[9]。

預(yù)防肝移植術(shù)后肺孢子菌肺炎的治療方案為甲氧芐啶-磺胺甲噁唑1次/d（或劑量加倍，3次/周）或氨苯砜100 mg/d、或阿托伐醌1.5 g/d，最佳療程尚未明確，推薦治療6 ～ 12個月[5]。對使用增強免疫抑制治療的患者，應(yīng)考慮給予更長時間的治療；對HIV感染患者，應(yīng)給予終生預(yù)防性治療[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，肝移植術(shù)后發(fā)生肺孢子菌肺炎患者的淋巴細(xì)胞計數(shù)閾值為807個淋巴細(xì)胞/mm3[7]。因此，如肝移植術(shù)后患者的淋巴細(xì)胞計數(shù)降低，即應(yīng)進(jìn)行預(yù)防性治療以預(yù)防肺孢子菌肺炎發(fā)生，預(yù)防性治療的療程至少為6個月[8]。

如肝移植患者皮膚結(jié)核菌素試驗或干擾素釋放試驗結(jié)果呈陽性，應(yīng)評估其有無活動性結(jié)核病。如未發(fā)現(xiàn)活動性結(jié)核病，則為潛伏性結(jié)核分枝桿菌感染，應(yīng)給予異煙肼300 mg/d治療9個月（較治療6個月的有效性高）以預(yù)防活動性結(jié)核病，同時注意監(jiān)測治療的肝毒性[5]。潛伏性結(jié)核分枝桿菌感染的備選治療方案為利福平600 mg/d治療4個月或異煙肼聯(lián)合利福平治療12周[8]。其中，盡管利福平治療4個月與異煙肼治療9個月的有效性相當(dāng)且肝毒性更低[10]，但因利福平會顯著降低鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的血藥濃度，因此不推薦用作潛伏性結(jié)核分枝桿菌感染的首選治療方案[8]。左氧氟沙星也可用于治療潛伏性結(jié)核分枝桿菌感染，但腱鞘炎的發(fā)生率較高[11]。

4 肝移植術(shù)后肺部感染的針對性治療

無論是否減少免疫抑制劑的用藥劑量，基于病原體的抗感染治療對肝移植術(shù)后肺部感染的治療均至關(guān)重要[3]。發(fā)生肺部感染后，痰病原學(xué)檢查（痰涂片和培養(yǎng)）、纖維支氣管鏡下肺泡灌洗液涂片和培養(yǎng)以及血培養(yǎng)試驗均是獲得病原學(xué)證據(jù)的重要方法。對特殊病原體感染，進(jìn)行病毒核酸和真菌血清抗原檢測有助于明確病因。

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院于2017年與深圳華大基因股份有限公司開展戰(zhàn)略合作，成為國內(nèi)首家使用基于宏基因組二代測序技術(shù)進(jìn)行病原學(xué)檢測的臨床中心。該檢測法作為目前先進(jìn)的病原體臨床檢測方法之一，一次測序就能完成對多種不同病原體的測序，從而快速、全面地鑒別出病原體，有助于肝移植術(shù)后肺部感染病原學(xué)的快速、精準(zhǔn)鑒別[12]，從而有針對性地進(jìn)行抗感染治療。

5 結(jié)語

肝移植術(shù)后的最常見感染是肺部感染，這也是肝移植術(shù)后患者死亡的主要原因。由于肝移植術(shù)后肺部感染的病原體多種多樣、情況復(fù)雜且往往耐藥性高，臨床上應(yīng)以預(yù)防為主，綜合考慮肝移植術(shù)前、后的危險因素，采用集束化的管理措施，并根據(jù)患者的免疫功能狀況個體化地調(diào)整免疫抑制劑的用藥劑量，以降低肺部感染的發(fā)生風(fēng)險。至于治療，針對病原體合理選用有效的抗感染藥物、同時注意抗感染藥物與抗排異反應(yīng)藥物間的相互作用至關(guān)重要。

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