天然產(chǎn)物通過調(diào)控miRNA和自噬延緩阿爾茨海默病的研究進展

陳丹丹，陳 寧*，寇現(xiàn)娟*

（1.武漢體育學(xué)院研究生院，湖北 武漢 430079；2.武漢體育學(xué)院健康科學(xué)學(xué)院，運動訓(xùn)練監(jiān)控湖北省重點實驗室，天久運動營養(yǎng)食品研發(fā)中心，湖北 武漢 430079）

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）又稱老年癡呆，是一種起病隱匿的進行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，65 歲以前發(fā)病者稱早老性癡呆，65 歲以后發(fā)病者稱老年性癡呆，主要表現(xiàn)為漸進性記憶障礙、認知功能障礙、人格改變及語言功能障礙為主的神經(jīng)精神癥狀，嚴重影響患者的生活、職業(yè)和社會交往。據(jù)國際AD協(xié)會發(fā)布的報告顯示，2015—2050年，全球患有AD的人數(shù)將從4 600萬 人增加至1.315億 人[1]，因此AD已經(jīng)成為老年人常見的癡呆類型。AD的發(fā)病機制復(fù)雜又受遺傳和環(huán)境因素的影響，并且隨著AD的進展而導(dǎo)致相關(guān)生物分子水平的變化，目前關(guān)于AD的病因?qū)W說已有十幾種，如β-淀粉樣蛋白（β-amyloid protein，Aβ）沉積、Tau蛋白過度磷酸化、膽堿能缺陷、線粒體缺陷、神經(jīng)細胞的凋亡、衰老與氧化應(yīng)激、基因遺傳、鈣離子代謝紊亂以及雌激素缺陷等[2-4]。近年來，自噬與AD相關(guān)miRNA更加受到研究者的關(guān)注，研究發(fā)現(xiàn)其與神經(jīng)傳遞功能障礙、突觸功能障礙及認知缺陷都有密切關(guān)系，因而明確自噬和miRNA在AD中的調(diào)控與AD發(fā)病機制之間的聯(lián)系對AD診斷與防治都有極大幫助。

1 自噬與miRNA調(diào)控AD進程

1.1 自噬缺陷與AD

眾所周知，泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（ubiquitinproteasome system，UPS）主要降解短壽命和可溶性蛋白質(zhì)，而自噬溶酶體系統(tǒng)（autophagy-lysosome pathway，ALP）則可消化長壽命蛋白質(zhì)復(fù)合物和損傷的細胞器。如果自噬功能異常，將會使異常或錯誤折疊的蛋白質(zhì)聚集在細胞質(zhì)、細胞核和細胞外包涵體中，導(dǎo)致神經(jīng)元細胞器損傷和突觸功能障礙，造成神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生[5-6]，而隨著年齡的增長，自噬活性表現(xiàn)出明顯的減弱，自噬活性不足或減弱可導(dǎo)致有害蛋白質(zhì)聚集體的形成和線粒體損傷的積累，從而相應(yīng)地導(dǎo)致活性氧（reactive oxygen species，ROS）積累、細胞死亡和神經(jīng)退行性疾病的增加[7-8]。自噬能夠整合多種信號通路以調(diào)節(jié)細胞生長、細胞增殖、細胞運行和細胞存活，又接受雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）和腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）兩大信號通路的嚴密調(diào)控。其中mTOR作為維持自噬功能的主要調(diào)節(jié)因子，存在兩種不同功能的復(fù)合物：mTOR復(fù)合物1（mTOR compound 1，mTORC1）和mTOR復(fù)合物2（mTOR compound 2，mTORC2），mTORC1對雷帕霉素具有高度的敏感性，還可作為營養(yǎng)/能量/氧化還原的傳感器，并控制蛋白質(zhì)合成和運輸；mTORC2通過促進蛋白激酶Cα的磷酸化調(diào)節(jié)細胞膜的骨架結(jié)構(gòu)。除此之外激活A(yù)MPK通路可上調(diào)非依賴mTOR通路的自噬，在葡萄糖饑餓狀態(tài)下，AMPK通過直接激活UNC-51樣自噬激活激酶1（uncoordinated 51-like kinase 1，ULK1）促進自噬。因此，mTOR抑制劑和AMPK激活劑都可以用來提高自噬功能保護神經(jīng)元損傷[9-11]。相反，由于自噬功能減弱造成的變性蛋白質(zhì)的沉積及應(yīng)激反應(yīng)則會進一步阻礙自噬活性。另一方面從線粒體損傷學(xué)說來看，在營養(yǎng)缺乏、ROS蓄積、細胞衰老等外界刺激的作用下細胞內(nèi)的線粒體會發(fā)生去極化并出現(xiàn)損傷，線粒體內(nèi)的自噬缺陷可能會導(dǎo)致與神經(jīng)變性有關(guān)的一系列神經(jīng)元細胞的丟失，因此這種高度選擇性自噬——線粒體自噬在神經(jīng)元退行性改變中發(fā)揮著重要作用[12]。

1.2 miRNA的異常表達與AD

miRNAs是一類內(nèi)源性的非蛋白編碼單鏈短序列RNA，轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控細胞內(nèi)各類蛋白質(zhì)的表達，并且miRNA在腦組織中含量十分豐富，能夠調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)中重要蛋白質(zhì)的功能和各種生理過程，如：miR-124與miR-9a調(diào)控感覺神經(jīng)元的發(fā)育和成熟，miR-134可以影響樹突棘的形成，miR-132與miR-124在軸突生長過程中發(fā)揮不可或缺的作用，且miR-124的過表達可明顯損害突觸的活性[13-15]。因此miRNAs在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中異常表達（上調(diào)或下調(diào)）會影響其所調(diào)控靶基因的功能，造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，最終導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生。幸運的是，研究者逐一找到了與AD樣病理性蛋白密切相關(guān)的miRNA，發(fā)現(xiàn)在AD中均出現(xiàn)了此類miRNA的異常表達。AD的一個病理特征Aβ的形成主要由淀粉前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）經(jīng)β-分泌酶和γ-分泌酶剪切而產(chǎn)生的，研究發(fā)現(xiàn)AAP的表達量增多與miR-101、miR-330、miR-16、miR-200b/c表達減少或miR-128表達量增加有關(guān)[16-22]，不僅APP表達量的增多可造成Aβ水平的增多，β-淀粉樣前體蛋白裂解酶1（beta-site APP cleaving enzyme 1，BACE1）蛋白表達的增加也可以直接促進Aβ生成，而miR-15b、miR-195、miR-339-5p、miR-29c、miRN-124等[23-27]在神經(jīng)細胞中的較低表達量則會導(dǎo)致BACE1蛋白表達顯著上調(diào)，促使Aβ沉積加劇，Aβ本身的強神經(jīng)毒性作用將造成突觸功能失調(diào)、神經(jīng)變性。另外miR-125b、miR-137、miR-124-3p、miR-132、miR-212、miR-322[28-32]可影響神經(jīng)原纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NFT）的主要成分過磷酸化Tau蛋白表達水平，其中miR-124-3p、miR-34a可以直接提高自噬活性，本團隊前期實驗證實，在D-半乳糖（D-galactose，D-gal）誘導(dǎo)的大鼠腦衰老模型以及細胞衰老模型中，miR-34a通過調(diào)節(jié)細胞自噬相關(guān)蛋白（Atg7、Beclin1、LC3II/I、p62）以及線粒體動力學(xué)相關(guān)蛋白（Drp1和Mfn2）的表達參與調(diào)控大鼠腦衰老進程，可通過游泳運動激活miR-34a介導(dǎo)的細胞自噬改善線粒體功能，延緩腦衰老進程。除此之外，一些miRNA也可調(diào)控炎癥和細胞凋亡過程。

1.3 miRNA、自噬與AD

當(dāng)然miRNA和自噬也可通過調(diào)控細胞凋亡，氧化應(yīng)激，基因水平等對AD的進程產(chǎn)生影響，但miRNA和自噬可直接調(diào)控AD病理特征蛋白表達水平，說明了miRNA和自噬是AD研究過程中不可忽視的靶點。其中，一方面自噬通過清除AD樣病理性蛋白來延緩AD的進程，而自噬的啟動可在變性蛋白堆積的情況下激活，但變性蛋白沉積過多超出了自噬可控的范圍，則會造成自噬功能的障礙；另一方面miRNA通過調(diào)控AD病理樣蛋白的表達提高自噬活性，其本身也可直接調(diào)控自噬相關(guān)蛋白的表達提高自噬活性，從而延緩AD（圖1）。

圖 1 自噬與miRNA的相關(guān)信號通路Fig. 1 Signaling pathways involved in the regulation of autophagy and miRNA

2 AD的干預(yù)方式

隨著人口老齡化的加劇，AD已經(jīng)成為繼心血管疾病，腫瘤和腦卒中之后的第四位殺手，目前抗癡呆藥物的研究和開發(fā)已引起世界各國醫(yī)藥界的高度重視，近年來隨著對老年神經(jīng)生理、生化、藥理等方面研究的不斷深入，相關(guān)藥物的開發(fā)研究不斷取得進展，此類藥物開發(fā)的新品數(shù)目超過了任何其他治療類藥物；然而，令人惋惜的是由于AD的發(fā)病機制非常復(fù)雜，到目前為止還沒有特效藥，并且絕大多數(shù)藥物尚處于基礎(chǔ)研究及臨床實驗階段，因此醫(yī)學(xué)研究者也開始關(guān)注治療AD疾病的其他干預(yù)手段如運動、激素補給、天然產(chǎn)物等。目前已經(jīng)有許多天然產(chǎn)物被證實對于AD的治療有良好的效果，不僅在AD模型動物以及體外細胞實驗中取得了極大的成功，而且部分已經(jīng)投入臨床使用在AD的治療方面，越來越多的研究者發(fā)現(xiàn)這些天然產(chǎn)物還能夠通過影響自噬進程和miRNA的表達，進而延緩神經(jīng)退行性疾?。▓D2～3），提示天然產(chǎn)物通過調(diào)控自噬進程和miRNA的表達將成為治療神經(jīng)退行性疾病的突破口。

圖 2 天然產(chǎn)物調(diào)控miRNA延緩ADFig. 2 Natural products regulate miRNA to delay AD

圖 3 天然產(chǎn)物延緩AD相關(guān)信號通路Fig. 3 Signaling pathway for natural products to delay the progression of AD

2.1 傳統(tǒng)的抗AD藥物

傳統(tǒng)的治療AD藥物主要分為兩類，一種是膽堿抑制劑，研究發(fā)現(xiàn)膽堿能神經(jīng)元的減少與患者的認知功能障礙有密切關(guān)系，同時乙酰膽堿（acetylcholine，ACh）也參與短期記憶的形成，也是目前藥物治療的首選方式。另一種是N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體抑制劑，此類藥物可以拮抗NMDA受體，調(diào)節(jié)谷氨酸鹽恢復(fù)到正常生理水平，此類藥物研發(fā)較早，但僅對重度AD患者療效顯著，輕度患者則可能導(dǎo)致其他病癥發(fā)生[34-37]。隨著研究的不斷進行也逐漸發(fā)現(xiàn)了其他輔助治療藥物，但由于這些藥物僅針對單一癥狀療效顯著，而且?guī)淼母弊饔幂^多，有些甚至患者難以承受，適用人群受限，導(dǎo)致這些藥物無法被患者長期安全服用也難以推廣。

2.2 與自噬和miRNA有關(guān)的天然產(chǎn)物

2.2.1 二氫楊梅素

二氫楊梅素又名雙氫楊梅素、蛇葡萄素，為二氫黃酮醇化合物，存在于葡萄科、楊梅科、杜鵑科、藤黃科、大戟科及柳科等植物中，其中在葡萄科藤茶含量最高。藤茶為葡萄科蛇葡萄屬中的一種野生藤本植物，學(xué)名為顯齒蛇葡萄（Ampelopsis grossedentata），又被俗稱為客家白茶、龍?zhí)俨?、端午茶及土家神茶等，其因清熱解毒、抗菌消炎、祛風(fēng)除濕、強筋骨、降血壓、降血脂、保肝護肝等功效深受人們的喜愛。目前研究者證實二氫楊梅素在清除自由基、抗氧化、抗血栓、抗腫瘤、抗衰老方面也具有良好的保護作用[38-39]。本團隊的前期研究證明，蛇葡萄素能夠激活PC12細胞（神經(jīng)元替代模型）體內(nèi)的血紅素加氧酶1（hemeoxygenase-1，HO-1），使HO-1的表達量增加或酶活性增高從而起到保護PC12細胞免受過氧化氫誘導(dǎo)的神經(jīng)細胞損傷，其機制在于蛇葡萄素能激活P13K-Akt和細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2（extracellular regulated protein kinase 1/2，Erk1/2）信號通路[40]，并且在6-OHDA誘導(dǎo)色神經(jīng)細胞損傷的研究中，證實蛇葡萄素的神經(jīng)保護作用是由于抑制了GSK-3β信號而使核轉(zhuǎn)錄相關(guān)因子2（nuclear factor(eryhroid-derived 2)-like 2 protein，Nrf2）表達增加，從而相應(yīng)地抑制ROS和p-p38/p-JNK MAPK信號傳導(dǎo)通路[41]，而在內(nèi)毒素誘導(dǎo)的巨噬細胞中也發(fā)現(xiàn)蛇葡萄素通過抑制ROS/Akt/IKK/核轉(zhuǎn)錄因子-κB信號通路減少NO和炎性因子的釋放[42]，鑒于前面一系列的研究均證實了蛇葡萄素有良好的抗炎和抗氧化特性，提示其在神經(jīng)退行性疾病防治上有著很大的潛力。本團隊最近的研究結(jié)果表明蛇葡萄素可以通過調(diào)控自噬和miRNA發(fā)揮神經(jīng)保護作用，在D-gal誘導(dǎo)的大鼠腦衰老模型中，二氫楊梅素可通過上調(diào)AMPK/ULK1信號通路提高自噬功能，并促進沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1（sirtuin1，SIRT1）表達保護線粒體及其功能正常發(fā)揮的作用[43]。與此同時，D-gal誘導(dǎo)的腦衰老大鼠模型中miR-34a基因的異常高表達情況可以通過補充二氫楊梅素得以改善，其機制可能是通過抑制miR-34a表達上調(diào)SIRT1蛋白表達水平，進而抑制mTOR信號通路激活自噬，降低衰老相關(guān)蛋白p53和p21等表達水平從而延緩腦衰老[44]。

2.2.2 白藜蘆醇

白藜蘆醇是一種天然的非黃酮類多酚化合物，又稱為芪三酚。主要來源于葡萄（紅葡萄酒）、虎杖、花生、桑椹等植物，其中葡萄、葡萄皮中白藜蘆醇的含量最高，可達50～100 mg/kg。白藜蘆醇最先被人們熟知是作為一種天然的植物抗毒素，當(dāng)葡萄等植株某個部位受到真菌感染、紫外線照射等不利條件作用時，該部位的白藜蘆醇積累以應(yīng)對不利條件，隨后世界衛(wèi)生組織調(diào)查發(fā)現(xiàn)，盡管法國人喜愛高脂食物，但冠心病發(fā)病率卻較低，可能與其常飲含白藜蘆醇的葡萄酒有關(guān)。因此白藜蘆醇的抗心血管疾病、抗腫瘤和抗氧化作用被廣泛認可，目前研究者們證實白藜蘆醇在神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮保護作用[45-46]。研究表明白藜蘆醇作為長壽蛋白SIRT1激活劑，促進SIRT1蛋白的表達水平，其中SIRT1作為脫乙?；福苁鼓苁垢渭っ窧1蛋白（liver kinase B1，LKB1）去乙酰化來促進AMPK的磷酸化，促進自噬激活，而且SIRT1還可使自噬重要蛋白Atg5、Atg7和LC3去乙?；?，促進自噬進程，從而形成SIRT1/LKB1/AMPK信號通路激活自噬[47-49]。除此之外，白藜蘆醇還可以抑制由應(yīng)激反應(yīng)損傷激活的PI3K/Akt/mTOR途徑來激活自噬，因此，有研究者提出mTOR可作為白藜蘆醇激活自噬的一個新的靶點[50-51]，并且在AD模型SD大鼠中發(fā)現(xiàn)自噬抑制劑氯喹不僅可以消除白藜蘆醇的預(yù)防作用，還能使白藜蘆醇轉(zhuǎn)化為有害物質(zhì)產(chǎn)生炎癥反應(yīng)[52-53]，因此，白藜蘆醇通過激活自噬延緩AD是得到廣泛認可的。然而白藜蘆醇在調(diào)控miRNA延緩AD方面還在起步階段，但研究顯示白藜蘆醇可以調(diào)控與AD密切相關(guān)的miRNA發(fā)揮保護神經(jīng)系統(tǒng)的作用。在自然衰老小鼠中，人們發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇提高miR-134/124的表達激活miRNA/Sirt1通路，進而上調(diào)其在海馬下游信號環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）表達水平，從而促進腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurotropic factor，BDNF）的合成，形成miRNA134/124-CREB-BDNF信號通路延緩中樞神經(jīng)衰老及認知功能減弱[54-55]。在神經(jīng)毒素1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶誘導(dǎo)的帕金森病小鼠及1-甲基-4-苯基吡啶處理的SH-SY5Y細胞中發(fā)現(xiàn)miR-214表達水平較低，α-突觸核蛋白mRNA和蛋白表達水平較高，白藜蘆醇處理后可以上調(diào)miR-214抑制α-突觸核蛋白表達[56]。除此之外，在神經(jīng)退行性疾病中發(fā)現(xiàn)miR-21、miR-155、miR-125b和miR-146a顯著性上調(diào)，可能與加重神經(jīng)炎癥密切相關(guān)，白藜蘆醇通過上調(diào)miR-34a抑制核轉(zhuǎn)錄因子STAT3磷酸化，阻礙缺氧誘導(dǎo)的膠質(zhì)瘤細胞遷移和侵襲，也通過上調(diào)miR-126抑制PI3K/Akt激活mTOR途徑，保護內(nèi)皮細胞免受氧化損傷[57-59]。其次，白藜蘆醇能夠通過增強miR-106b的表達、下調(diào)AD病理樣蛋白（APP、Tau）的表達改善認知功能[60]，但此觀點還需進一步研究證實。

2.2.3 姜黃素

姜黃素為二酮類化合物，主要從姜科、天南星科中的一些植物的根莖中提取，飲食中生姜、芥末、咖哩等也富含姜黃素，并且姜黃素長期以來就作為一種常用的天然色素被廣泛地應(yīng)用在食品工業(yè)中，主要用于罐頭、腸類制品、醬鹵制品的染色，是世界衛(wèi)生組織和美國食品藥品管理局以及多國準許使用的食品添加劑。早期的研究表明其具有抗炎、抗氧化、調(diào)脂、抗病毒、抗感染、抗腫瘤、抗凝、抗肝纖維化、抗動脈粥樣硬化等廣泛的藥理活性，且毒副作用很小[61]。近來研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可增強腦組織神經(jīng)突觸活性，通過磷酸化鈣/鈣調(diào)素依賴蛋白激酶II α（calcium/calmodulin-dependent protein kinaseII α，CaMKII α）、突觸后致密物（PSD-95）和突觸素等表達水平，同時提高BDNF、p-GSK-3β蛋白表達，形成PI3K/Akt/GSK-3β信號通路減少亞砷酸鈉誘導(dǎo)的海馬區(qū)改變[62]，也可通過抑制超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶活性及抑制乙酰膽堿酯酶活化抑制鋁誘導(dǎo)的大鼠腦組織氧化損傷和凋亡[63]。但只在SH-SY5Y細胞中發(fā)現(xiàn)姜黃素提高NMDA受體活性，阻止NMDA受體介導(dǎo)的細胞內(nèi)Ca2+水平升高，抑制Aβ誘導(dǎo)的人神經(jīng)母細胞瘤SH-SY5Y細胞損傷和死亡[64]。姜黃素對于神經(jīng)系統(tǒng)的保護作用已經(jīng)被多數(shù)體外和體內(nèi)研究認可，其通過自噬發(fā)揮神經(jīng)保護作用是由多種信號途徑介導(dǎo)，包括PI3K/Akt/mTOR、AMPK/ULK1、MAPK/ERK1/2等[65-68]信號通路以及上調(diào)miR-143激活自噬，減少ROS積累，抑制氧化損傷或上調(diào)miR-145抑制PI3K/Akt/mTOR途徑[69-70]。因此研究姜黃素誘導(dǎo)的自噬作用是否能夠以預(yù)定的劑量和持續(xù)時間選擇性地靶向損傷細胞具有重要意義。

2.2.4 其他

至今為止，從食品中提取出能夠延緩AD進程的天然產(chǎn)物尚少，其他潛在的天然產(chǎn)物也尚在研究過程中，如：人參皂苷在我國主要以野生參和園參為主，野生參稀少珍貴，但隨著種植技術(shù)的大幅改進，園參的產(chǎn)量逐年提高，根據(jù)加工方式不同主要以生曬參、白參、紅參見于市場；而飲食中常見的牛蒡也是參類的一種，早年移植到日本憑借其獨特的香氣和純正的口味，走俏東南亞，俗稱為“東洋參”。其次，由歐洲引進的西洋參也常用來泡水喝和作為煲湯的輔料。人參皂苷具有的消除自由基，抗氧化，抗心血管疾病以及延緩細胞衰老，保護神經(jīng)系統(tǒng)，提高老年人記憶力等功能均獲得一致的認可。人參皂苷延緩神經(jīng)退行性疾病主要作用在提高突觸相關(guān)蛋白表達水平，增強突觸可塑性[71]；上調(diào)CREB與BDNF表達水平，減少細胞凋亡[72-73]與AD病理樣蛋白表達，清除自由基，保護神經(jīng)細胞[74-76]；而目前發(fā)現(xiàn)人參皂苷可通過上調(diào)PI3K/Akt信號通路，減少Aβ處理的PC12細胞凋亡，可能是由于人參皂苷降低了活性氧和細胞內(nèi)Ca2+濃度，激活自噬通路[77-78]。研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷還可通過上調(diào)miR-134改善慢性應(yīng)激大鼠的抑郁行為，人參皂苷促進小鼠脂肪源性干細胞的神經(jīng)分化可能通過miR-124信號通路，但其具體機制尚不清楚[80]。大蒜素又叫大蒜新素，是從蒜的球形鱗莖中提取的揮發(fā)性油狀物，為二烯丙基三硫化物、二烯丙基二硫化物以及甲基烯丙基二硫化物等的混合物，具有較好的脂溶性，可通過血腦屏障、清除自由基、抗氧化延緩衰老的作用，其保護海馬神經(jīng)元改善AD的作用在于抑制氧化損傷減少Tau蛋白磷酸化[81]，Dong Juan等[82]提出大蒜素可降低ERK1/2磷酸化及其下游底物核轉(zhuǎn)錄因子Nrf2的表達，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，并且在H2O2誘導(dǎo)PC12細中也證實了大蒜素抗氧化保護神經(jīng)細胞的作用[83]。除此之外，許多從中藥植物中提取的天然產(chǎn)物均被證明具有良好的抗神經(jīng)退行性疾病的作用，如：蛇床子素、黃芩素、原花青素、銀杏提取物、查耳酮類衍生物等，但還需更多的研究證實天然產(chǎn)物在保護神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮的重要作用。

3 結(jié) 語

雖然AD目前為世界難題，但許多治療手段也逐漸得到一定認可，而天然產(chǎn)物通過調(diào)控自噬和miRNA發(fā)揮治療AD的作用已經(jīng)得出了一定的明確結(jié)論，相信在臨床上的應(yīng)用將指日可待，并且隨著研究發(fā)現(xiàn)miRNA在AD患者腦脊液內(nèi)的異常表達具有部位特異性和階段特異性，表明miRNA有望成為方便有效的生物標(biāo)志物來幫助臨床診斷[84-85]，以及作為天然產(chǎn)物治療神經(jīng)退行性疾病的可靠依據(jù)。雖然AD的病因十分復(fù)雜且各種病因相互影響，但是研究者也在不斷地探索更多有效的方法，最近提出的“突觸丟失＝AD”的新觀點[86-87]也將成為AD研究的新思路，因此通過政府與研究人員的不斷努力，新穎而有效的AD干預(yù)辦法也將逐漸被開發(fā)并服務(wù)于大眾。