slco1b1基因多態(tài)性對(duì)辛伐他汀治療高血脂癥療效和安全性的影響分析

顏偉 葉大平 王力（通訊作者）

（南京市浦口區(qū)中心醫(yī)院心血管內(nèi)科 江蘇 南京 211800）

HPS認(rèn)為，對(duì)于心血管疾病高危者以及冠心病者，使用減少膽固醇和低密度脂蛋白為防治疾病的有效方式。他汀類藥品為臨床常見調(diào)脂藥物，其能夠全面減少LDL-C的藥品。

最近臨床研究指出：他汀類制劑在減少不良反應(yīng)和降脂效果方面，具有個(gè)體差異[1]。諸多研究證實(shí)：SLCO1B1（有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽OATP1B1）的基因多態(tài)性是導(dǎo)致個(gè)體差異的重要原因之一。其原因可能為該類型基因多態(tài)性會(huì)對(duì)OATP1B1轉(zhuǎn)運(yùn)活性造成影響。結(jié)合實(shí)際情況，本文選擇slco1b1基因多態(tài)性對(duì)辛伐他汀治療高血脂癥療效和安全性，現(xiàn)將具體結(jié)果匯報(bào)如下。

1.資料和方法

1.1 一般資料

選擇2017年5月—2018年5月我院收治的100例高血脂癥患者為研究對(duì)象，經(jīng)診斷，患者符合2016年修訂版《中國(guó)成人血脂異常防治指南》中的關(guān)于本疾病診斷內(nèi)容。

男57例，女43例。年齡區(qū)間為56.28～81.44歲，平均年齡為（64.25±1.27）歲。

吸煙25例，既往吸煙者13例。腦血管疾病13例，心血管疾病69例。糖尿病39例，高血壓48例。

1.2 方法

對(duì)患者的SLCO1B1 521T＞C和388A＞G的基因多態(tài)性進(jìn)行分析。病患使用劑量為20mg的辛伐他汀，20mg/qn。連續(xù)使用1個(gè)月。

抽血檢測(cè)用藥前以及用藥后1月的TG，TC，LDL-C，HDL-C情況，按照血脂指標(biāo)情況，對(duì)不同基因型對(duì)于藥物降脂效果影響情況。并分析患者肝功、腎臟功能，血尿常規(guī)，血糖，CK，心電圖以及相關(guān)不良反應(yīng)，開展安全性評(píng)價(jià)。

SLCO1B1基因型測(cè)定方式為：試劑類型為：PCR引物、dNTP、Tap酶體系、ddH20、1.5mlEP管、移液器槍頭、PCR96孔板。

相關(guān)設(shè)備為：基因擴(kuò)充PCR系統(tǒng)、漸變循環(huán)器、雙板垂直電泳設(shè)備、全自動(dòng)紫外與可見分析設(shè)備、生物電泳圖像分析設(shè)備、DNA測(cè)序儀。

SNPs檢測(cè)方式為：經(jīng)多重 PCR，取得內(nèi)含待檢測(cè)位點(diǎn)基因片段。在此之后開展然多重LDR。此后，經(jīng)測(cè)序儀電泳獲得最終測(cè)定結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本實(shí)驗(yàn)使用SPSS20.0軟件，對(duì)數(shù)據(jù)內(nèi)的計(jì)量資料開展t值檢驗(yàn)，對(duì)計(jì)數(shù)資料使用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)P＜0.05時(shí)，組間數(shù)據(jù)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.結(jié)果

2.1 SLCO1B1-521T＞C對(duì)藥物療效影響情況

共計(jì)11例患者退出檢查。僅有1例為SLCO1B1-521CC，將其列入到-521TC，構(gòu)成TT以及（TT+TC）兩個(gè)亞組。使用藥物之后，上述兩種基因型病患在血液內(nèi)指標(biāo)變化無顯著差異，P＞0.05，見表1。

表1 SLCO1B1-521T＞C對(duì)藥物療效影響情況 （±s）

表1 SLCO1B1-521T＞C對(duì)藥物療效影響情況 （±s）

血脂項(xiàng)目變化百分比（%）P TTTC+CC TC30.62±13.5729.72±15.450.673 TG27.34±30.2424.57±26.780.724 LDL-C41.54±17.6735.67±25，690.451 HDL-C24.55±13.2425.75±13.970.342

2.2 SLCO1B1-388A＞G對(duì)療效影響情況

接受治療患者中，共計(jì)5名患者為SLCO1B1-388AA。將患者合并到-388AG內(nèi)，構(gòu)成GG以及（AA+AG）雙亞組。完成給藥后，GG以及（AA+AG）基因型病患血漿內(nèi)血脂指標(biāo)變化率不存在顯著性差異（P＞0.05），見表2。

表2 SLCO1B1-388A＞G對(duì)辛伐他汀降脂療效的影響

2.3 不良事件發(fā)生情況

不良反應(yīng)類型為過敏、消化道、肝毒性、橫紋肌肉毒性、神經(jīng)系統(tǒng)以及腎臟毒性。

治療時(shí)，89例病患共計(jì)13例出現(xiàn)和試驗(yàn)藥物有關(guān)不良反應(yīng)，概率為14.6%。各類基因型發(fā)生概率不存在顯著差異，P＞0.05，見表3。

表3 各類基因型不良事件發(fā)生情況

3.討論

OATP-C也被稱之為有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽OATP1B1。其編碼基因?yàn)镾LCO1B1。為一類轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。該物質(zhì)能夠以特異性的方式分布在肝細(xì)胞基底膜之中[2]。

OATP1B1和機(jī)體中多類內(nèi)源性物質(zhì)，甲狀腺激素和內(nèi)源性多肽等物質(zhì)或者外源性物質(zhì)和肝攝取效用存在關(guān)聯(lián)性。他汀類制劑為OATP1B1轉(zhuǎn)運(yùn)底物。

最近幾年研究指出[3]：在SLCO1B1基因中，有諸多單核苷酸多態(tài)性。且也有體內(nèi)/體外實(shí)驗(yàn)證明以上SNP和轉(zhuǎn)運(yùn)功能異常存在關(guān)聯(lián)性。當(dāng)前，臨床已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在SLCO1B1基因大約有25個(gè)單核苷酸多態(tài)性。

現(xiàn)如今，關(guān)于SLCO1B1多態(tài)性研究大都為521T＞C和388A＞G。其中，OATP1B1-521位點(diǎn)可能為他汀類藥物阿托伐轉(zhuǎn)運(yùn)分子作用點(diǎn)。

其也為引起OATP1B1對(duì)于他汀類藥物轉(zhuǎn)運(yùn)能力關(guān)鍵性位點(diǎn)。突變型OATP1B1-521T＞C。則會(huì)對(duì)他汀類制劑在機(jī)體內(nèi)活性能力下降。該位點(diǎn)會(huì)對(duì)藥物的降脂能力造成影響。但不同基因型病患血脂濃度的變化率無明顯差別，P＞0.05。這也在一定程度上證實(shí)：

SLCO1B1基因多態(tài)性（521T＞C和388A＞G）對(duì)他汀類藥物的降脂效果不存明顯的影響。

另外，本次研究也證實(shí)：SLCO1B1基因多態(tài)性對(duì)于他汀類制劑安全性較好。

388G等位基因可加大他汀類藥品減少LDL-C作用。和本次實(shí)驗(yàn)并不相似。

之所以出現(xiàn)這種情況，可能和下述因素存在相關(guān)性：

第一，此類藥物不但病患年齡、性別、肝腎功能和藥物相互等有關(guān)，另外也和藥物受到多類因素影響，比如藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和藥物的受體蛋白等等。

第二，SLCO1B1基因多個(gè)SNP和藥物治療效果、藥物不良反應(yīng)的個(gè)體差異影響因素也較多。

第三，具體結(jié)果受到樣本量、地區(qū)人群影響。

總而言之，SLCO1B1基因的多態(tài)性并不會(huì)對(duì)辛伐他汀治療疾病不存在顯著不良影響。其基因多態(tài)性對(duì)于藥物治療咋高血脂安全性影響不高。所以說，在使用藥物對(duì)患者治療時(shí)，可排除基因影響因素。本次實(shí)驗(yàn)不足之處在于抽取樣本量偏小，因此需要進(jìn)行大樣本研究，以證實(shí)上述理論的真實(shí)性。