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    抗生素產(chǎn)品無菌檢查結(jié)果異常原因調(diào)查

    2019-03-27 11:42:32王卿
    健康大視野 2019年5期
    關(guān)鍵詞:生產(chǎn)過程

    王卿

    【摘 要】根據(jù)抗生素A無菌檢查結(jié)果異常調(diào)查的典型案例,全面梳理生產(chǎn)過程中的各個環(huán)節(jié),分析潛在的微生物污染源,找出存在風(fēng)險的遺漏點,并用實驗加以證明。從而有針對性地采取糾偏和預(yù)防措施,完善產(chǎn)過程忽視物料的進(jìn)出環(huán)節(jié)和細(xì)小的操作陋習(xí),規(guī)避污染風(fēng)險,保證藥品質(zhì)量安全。

    【關(guān)鍵詞】無菌檢查 偏差調(diào)查 生產(chǎn)過程

    【中圖分類號】R954 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】1005-0019(2019)05--01

    無菌注射劑是用藥途徑無屏障,直接進(jìn)入患者循環(huán)系統(tǒng)的藥品,必須嚴(yán)格保證無菌。歷史上國內(nèi)外因藥品污染致死事件使人們早已熟知其受微生物污染的危害性。2006年的欣弗事件,使各無菌藥品及其原料藥的生產(chǎn)企業(yè)高度重視質(zhì)量管理,在生產(chǎn)和檢驗環(huán)節(jié)嚴(yán)格把關(guān),無菌檢查項目是否合格成為無菌藥品能否放行的的必要指標(biāo)之一,在保證患者用藥安全方面有著十分重要的意義。

    然而無菌檢查方法存在的局限性。首先,樣品只能從統(tǒng)計概率上保證產(chǎn)品無菌合格。其次,微生物污染的不均勻性,檢驗樣品完全破壞決定了無菌檢查結(jié)果難以重現(xiàn)。再則,從生產(chǎn)過程到無菌檢查操作出結(jié)果,涉及時間之長,操作細(xì)節(jié)之多,影響因素之眾,一旦無菌檢查結(jié)果出現(xiàn)異常(此處指定為供試品無菌培養(yǎng)結(jié)果陽性),其調(diào)查是非常繁雜,且根本原因不易明確的。但我們可以從已發(fā)生過的案例中吸取教訓(xùn),舉一反三,設(shè)計合理全面的流程,進(jìn)行充分調(diào)查,盡量明確污染原因,這是質(zhì)量保證的要求,也是不斷完善,規(guī)避風(fēng)險的要求。其調(diào)查的主要環(huán)節(jié)首先為微生物實驗室,其次為生產(chǎn)過程。下面就兩個案例進(jìn)行分析說明。

    (一) 案例回顧

    產(chǎn)品名稱:**沙星注射液 (2010年)

    生產(chǎn)周期:30天 生產(chǎn)批次:10余批次

    異常結(jié)果:所有本輪生產(chǎn)批次的無菌檢查中,出現(xiàn)真菌陽性率約 50%,長菌時間在放入培養(yǎng)后6-8天,陽性形態(tài)為改良馬丁培養(yǎng)基中絮狀漂浮物,占二分之一罐體積。

    (二) 調(diào)查過程

    1 初步調(diào)查

    (1)微生物實驗室調(diào)查

    (2)初步調(diào)查結(jié)論

    由于雙倍復(fù)測結(jié)果無菌生長,且時值雨季,潔凈區(qū)空氣濕度高,無菌實驗室在一樓,目測地板表面有明顯水汽附著,且墻面與地板銜接處的密封膠未完全覆蓋,雖然在沉降菌檢測中沒有菌落生長,但根據(jù)霉菌的特性,不能排除土壤中的霉菌在適宜條件滋生,使無菌檢測室環(huán)境受污染而導(dǎo)致樣品培養(yǎng)結(jié)果呈陽性。

    (3)糾偏措施

    采用大量75%乙醇消毒劑全面清潔工作臺面,頂棚墻面,回風(fēng)口,地面,后增加1%過氧乙酸噴灑和熏蒸。此后進(jìn)行潔凈區(qū)環(huán)境全面監(jiān)測。

    (4)后續(xù)無菌檢查情況

    在第一批樣品培養(yǎng)物出現(xiàn)陽性后,生產(chǎn)的10余批次間或出現(xiàn)培養(yǎng)物出現(xiàn)陽性,且其污染微生物生長形態(tài)接近,高度懷疑是生產(chǎn)過程導(dǎo)致污染,需進(jìn)一步調(diào)查。

    2 深入調(diào)查

    (1)生產(chǎn)過程調(diào)查

    (2)易帶入污染要點分析:

    ① 原料無微生物控制指標(biāo),存在進(jìn)廠原料微生物限度超標(biāo)風(fēng)險。

    ② 脫外包操作過程粗放,存在污染內(nèi)包材的可能。稱量時倒料操作幅度大,抖動內(nèi)包材時將菌體帶入藥粉容器。

    ③ 藥液過濾器使用前未滅菌,使用后用大量注射水沖洗后即放置,未充分干燥,殘留微生物滋生,污染后續(xù)產(chǎn)品。

    ④ 終端滅菌條件115℃ 30min,達(dá)不到過度滅菌(F0≥12)的要求

    (3)針對可疑點進(jìn)行試驗確認(rèn)

    ① 檢測過濾前藥液的微生物負(fù)荷,結(jié)果為30-50cfu/ml,細(xì)菌霉菌均有。

    ② 檢測所使用過濾器內(nèi)表面沖洗液霉菌≥1000cfu/ml。

    ③ 將檢測到的霉菌純化分離,挑取單個菌落于改良馬丁培養(yǎng)基中培養(yǎng)約20h,稀釋至菌濃度105,將培養(yǎng)液115℃ 30min滅菌后再次轉(zhuǎn)接培養(yǎng)于改良馬丁培養(yǎng)基中,2日后出現(xiàn)與樣品真菌培養(yǎng)罐中形態(tài)一致的陽性菌體。

    (三)調(diào)查結(jié)論

    (1)無菌檢查結(jié)果異常源于產(chǎn)品污染。

    (2)污染源為原料或稱量操作帶入,富集于濾芯處;而濾芯清潔保存方法不當(dāng),使用后僅使用注射水沖洗,靜置自然干燥。當(dāng)氣候條件適宜生長,嚴(yán)重污染過濾器及后續(xù)步驟。

    (3)終端滅菌條件為非過度滅菌,濾后藥液中的殘存微生物未完全殺滅。

    (四)糾偏措施

    (1)相關(guān)批次產(chǎn)品全部報廢。

    (2)更正過濾器使用方法:干燥后保存,使用前后測泡點,使用前濕熱滅菌,規(guī)定有效過濾量。

    三 結(jié)論

    通過該無菌檢查結(jié)果異常案例的調(diào)查過程及結(jié)果分析,可得出以下結(jié)論:

    (1)微生物實驗室檢驗過程的疏漏可直接導(dǎo)致無菌檢查結(jié)果異常。為了規(guī)避和預(yù)防類似異常的發(fā)生,應(yīng)該全面梳理產(chǎn)品無菌檢查過程,對以往易忽視的風(fēng)險點增強控制。

    ① 無菌檢查的陰性對照管全面覆蓋用到的所有溶液。

    ② 嚴(yán)格規(guī)范集菌儀的操作順序。

    ③ 細(xì)化樣品前期消毒處理。

    ④ 記錄檢驗過程中的突發(fā)狀況,分析其對結(jié)果的影響。

    ⑤ 重視菌落資料的搜集保存,尤其是真菌形態(tài)學(xué)檢查圖像及文字說明。

    (2)在車間生產(chǎn)方面,除用“人、機、料、法、環(huán)”來規(guī)范生產(chǎn)管理體系外,還應(yīng)在動態(tài)的生產(chǎn)流程中觀察有無遺漏的細(xì)節(jié)需要完善,起到補充和預(yù)防作用,列舉如下:

    ① 生產(chǎn)過程的生產(chǎn)工具如濾芯的滅菌存儲方法錯誤會直接導(dǎo)致產(chǎn)品微生物污染。車間對每件關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備及工具,如凍干機,凍干膜,濾芯,粉碎機配件,容器等的使用方法,除菌儲存應(yīng)該有詳細(xì)明確的文件規(guī)定。

    ② 對工藝和環(huán)境的重視比較多,而外源性污染的帶入也傾向于人員進(jìn)出方面,但對物料進(jìn)出方面不夠重視,應(yīng)在相關(guān)SOP中明確規(guī)定操作細(xì)節(jié),消毒方式,消毒劑種類及作用時間等,盡量杜絕物料進(jìn)出引入污染。

    ③ 應(yīng)實驗考察車間生產(chǎn)常用消毒劑75%乙醇,70%異丙醇,對真菌及其孢子的作用強度和時間,紫外線對真菌的殺滅作用,為普通環(huán)境進(jìn)入潔凈區(qū)處理程序,潔凈環(huán)境消毒維護提供科學(xué)依據(jù)。

    ④ 生產(chǎn)過程中也容易忽視人員操作的小細(xì)節(jié),應(yīng)有專業(yè)人員定期檢查人員操作習(xí)慣,與產(chǎn)品質(zhì)量掛鉤,跟蹤評價其影響。

    ⑤ 生產(chǎn)抗生素的原料及配制液微生物負(fù)荷檢測是非常有必要的,其數(shù)量和種類能反映出生產(chǎn)過程中受到的微生物干擾程度和途徑。一旦發(fā)生無菌檢查異常,對進(jìn)行科學(xué)有效的偏差調(diào)查,縮短流程,得出結(jié)論有很大作用。

    四 討論

    (1)由于抗生素的抑細(xì)菌作用,其生產(chǎn)環(huán)境的微生物中真菌為優(yōu)勢菌,空氣及表面分布多數(shù)是酵母菌和絲狀真菌。目前沉降菌和表面菌的監(jiān)測使用TSA平板,雖然對細(xì)菌和真菌廣泛適生長,但就真菌而言,在沙氏葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基生長速度和靈敏度明顯強于TSA,故可增加沙氏葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基平板做輔助監(jiān)測。

    (2)抗生素污染菌以酵母菌和霉菌居多,但真菌的形態(tài)學(xué)檢查僅能提供粗略的分類,造成溯源難度高,對絲狀真菌,分子級別鑒定才能提供準(zhǔn)確依據(jù)。

    參考文獻(xiàn)

    朱曉燕 陳偉盛 關(guān)倩明 藥品無菌檢查OOS結(jié)果的調(diào)查與分析處理[J],中國藥事,2017,07

    國家藥典委員會編.中華人民共和國藥典[S].2015年版四部.北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2015,1143

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