脊柱關(guān)節(jié)炎相關(guān)性葡萄膜炎的診治進(jìn)展

李璐 趙潺 劉金晶 鄭文潔

脊柱關(guān)節(jié)炎(SpA)是一組以炎性腰背痛為主要臨床表現(xiàn)，以脊柱、外周關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)組織炎癥為特點(diǎn)的慢性全身炎癥性疾病，包括強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎和外周型脊柱關(guān)節(jié)炎。SpA可出現(xiàn)關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，如眼部受累、銀屑病、炎癥性腸病和實(shí)質(zhì)臟器受累等。任何類型SpA均可出現(xiàn)眼部受累，約有1/3表現(xiàn)為葡萄膜炎，葡萄膜炎也是SpA最常見的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)[1]。SpA的脊柱關(guān)節(jié)癥狀多在葡萄膜炎表現(xiàn)前出現(xiàn)，然而葡萄膜炎往往成為引起醫(yī)患雙方關(guān)注的首要臟器損傷。葡萄膜包括虹膜、睫狀體和脈絡(luò)膜，葡萄膜炎根據(jù)累及的解剖結(jié)構(gòu)分為前、中、后和全葡萄膜炎。其中，單側(cè)急性前葡萄膜炎(AAU)是SpA相關(guān)眼部炎癥中最為常見的類型，約占60%～90%[2]，約50%患者可能出現(xiàn)病情反復(fù)[3]。其他眼部表現(xiàn)也可出現(xiàn)，如后葡萄膜炎、鞏膜外層炎、鞏膜炎和角膜炎等。由于目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)相對(duì)較少，難治性人類白細(xì)胞抗原(HLA)-B27或SpA相關(guān)AAU仍是眼科和風(fēng)濕免疫科醫(yī)生面臨的重大挑戰(zhàn)。

一、臨床表現(xiàn)

SpA相關(guān)性AAU以急性發(fā)作的虹膜和睫狀體炎癥為特點(diǎn)，強(qiáng)直性脊柱炎和反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎患者更易出現(xiàn)典型AAU，常單眼發(fā)作，部分患者為雙眼交替發(fā)作；銀屑病關(guān)節(jié)炎或炎癥性腸病關(guān)節(jié)炎可出現(xiàn)非典型表現(xiàn)，包括雙側(cè)發(fā)作、隱匿起病、慢性病程、非前葡萄膜炎(如中間型葡萄膜炎等)[4-5]。SpA相關(guān)性AAU多易復(fù)發(fā)，發(fā)作間期從數(shù)周至數(shù)年不等。一般在起病早期復(fù)發(fā)較為頻繁，隨著病程延長(zhǎng)復(fù)發(fā)頻率降低[6]。前房積膿、紅細(xì)胞沉降率升高和男性是經(jīng)常復(fù)發(fā)的高危因素[7]。

AAU典型臨床表現(xiàn)為前驅(qū)期僅出現(xiàn)局部感覺異常，隨后可因睫狀肌痙攣、眼前房炎癥而出現(xiàn)畏光和眼部突然疼痛，伴角膜緣充血、瞳孔縮小、視物模糊，視力損傷程度存在個(gè)體差異[2]。血液-虹膜屏障嚴(yán)重破壞可導(dǎo)致白細(xì)胞直接在前房沉積，引起前房積膿。詳細(xì)的散瞳眼部檢查一般可確定葡萄膜炎解剖類型并對(duì)前房炎癥水平分級(jí)，少數(shù)情況下需行眼底熒光素血管造影、眼部B超等輔助檢查。部分AAU患者可在裂隙燈下直接觀察到纖維蛋白滲出、虹膜與晶狀體粘連等并發(fā)癥。由于眼內(nèi)釋放前列腺素等原因，一般SpA相關(guān)AAU急性發(fā)作期的眼內(nèi)壓較對(duì)側(cè)眼降低，有助于和病毒性前葡萄膜炎等鑒別。但少數(shù)SpA相關(guān)性AAU可因瞳孔閉鎖、睫狀體和小梁網(wǎng)炎癥導(dǎo)致房水流出受阻，局部皮質(zhì)類固醇類藥物的不良反應(yīng)等原因引起眼內(nèi)壓升高[8]。雖然SpA患者眼內(nèi)炎癥主要發(fā)生在眼前段，但由于免疫介質(zhì)擴(kuò)散等因素，眼后段也可受累。初次發(fā)作AAU的患者即可出現(xiàn)眼后段受累，可因黃斑水腫引起視力下降、視物變形等癥狀。光學(xué)相干斷層掃描是一種非接觸式無創(chuàng)檢查技術(shù)，可對(duì)眼后段進(jìn)行體內(nèi)成像，對(duì)黃斑水腫等眼后段病變可實(shí)現(xiàn)快速診斷和隨訪。

HLA-B27是與AAU最相關(guān)的遺傳標(biāo)志物。HLA-B27陽(yáng)性者發(fā)生AAU的風(fēng)險(xiǎn)增加3.8倍[9]。HLA-B27相關(guān)葡萄膜炎可作為孤立眼病，也可與SpA相關(guān)。HLA-B27陽(yáng)性葡萄膜炎患者較陰性患者起病更早(32～35歲比39～48歲)，男性占比更高(1.5～2.5∶1比1∶1)，更易表現(xiàn)為急性發(fā)作，眼部并發(fā)癥更常見[5]。高達(dá)31%的HLA-B27相關(guān)葡萄膜炎患者中可檢測(cè)到后段受累，包括乳頭炎和視網(wǎng)膜血管炎[10]。Yang等[11]對(duì)HLA-B27陽(yáng)性的AAU患者分組研究發(fā)現(xiàn)，與非強(qiáng)直性脊柱炎患者比較，合并強(qiáng)直性脊柱炎的患者更易出現(xiàn)雙眼受累、纖維蛋白滲出、虹膜和晶狀體粘連及繼發(fā)性青光眼，且視力預(yù)后更差。

二、早期篩查

早期診斷是影響SpA相關(guān)性葡萄膜炎預(yù)后的重要因素[12],可提高療效，延緩結(jié)構(gòu)損傷進(jìn)程，避免視力下降和復(fù)發(fā)性/慢性眼炎并發(fā)癥[13]。雖然SpA相關(guān)AAU患眼長(zhǎng)期預(yù)后良好，但約40%的AAU患者存在未診斷的SpA,且合并葡萄膜炎的SpA患者較無葡萄膜炎患者存在明顯診斷延遲[14]。因此，對(duì)AAU患者篩查SpA/HLA-B27，早期診斷潛在的SpA，對(duì)改善預(yù)后至關(guān)重要。對(duì)C反應(yīng)蛋白水平升高、男性、45歲前出現(xiàn)慢性背痛或關(guān)節(jié)痛、銀屑病等因素的AAU患者，應(yīng)建議其至風(fēng)濕免疫科就診，對(duì)潛在SpA早期篩查及診斷[15-16]。

三、治療

SpA相關(guān)葡萄膜炎的治療以快速控制眼部炎癥為目標(biāo)，并發(fā)葡萄膜炎的SpA患者應(yīng)由眼科和風(fēng)濕免疫科醫(yī)生共同決策，根據(jù)眼部表現(xiàn)嚴(yán)重程度、是否存在并發(fā)癥及系統(tǒng)性疾病的嚴(yán)重程度進(jìn)行個(gè)體化治療。

SpA相關(guān)AAU的治療包括急性發(fā)作的處理和預(yù)防復(fù)發(fā)。在AAU急性發(fā)作期，局部糖皮質(zhì)激素為一線治療藥物，但若炎癥嚴(yán)重，則可能需要用眼周或全身糖皮質(zhì)激素積極治療。對(duì)于反復(fù)發(fā)作或因慢性葡萄膜炎需要使用全身糖皮質(zhì)激素或頻繁使用眼周糖皮質(zhì)激素治療的患者，宜使用改善病情的抗風(fēng)濕藥(DMARDs)和生物制劑，可盡快控制炎癥，減少葡萄膜炎復(fù)發(fā)。

1.局部治療：大多數(shù)AAU患者局部使用糖皮質(zhì)激素即可快速控制炎癥。局部給藥方式包括糖皮質(zhì)激素滴眼、眶周、結(jié)膜下或玻璃體內(nèi)注射[17]。

2.全身治療

(1)糖皮質(zhì)激素：眼后段受累、雙側(cè)受累或局部治療無效的復(fù)雜葡萄膜炎患者，需全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，通常為1 mg·kg-1·d-1(醋酸潑尼松當(dāng)量)，6～12周內(nèi)逐漸減量[18]。長(zhǎng)期或反復(fù)的局部或全身糖皮質(zhì)激素治療，需注意藥物相關(guān)不良反應(yīng)，尤其是對(duì)眼部的特異性影響，如高眼壓、白內(nèi)障和青光眼[19]。

(2)非甾體抗炎藥：非甾體抗炎藥是中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的一線治療藥物，但目前有關(guān)非甾體抗炎藥治療AAU僅有少數(shù)研究，主要用于局部滴眼治療。葡萄膜囊性黃斑水腫(CME)是非感染性葡萄膜炎視力喪失的主要原因，對(duì)281例多種病因CME患者的回顧性研究結(jié)果顯示，應(yīng)用0.1%的奈帕芬鈉后，視力和中央黃斑厚度均有改善，尤其是HLA-B27相關(guān)和特發(fā)性前葡萄膜炎，但其差異尚無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其療效仍需進(jìn)一步證實(shí)[20]。

(3)DMARDs：復(fù)發(fā)性、難治性葡萄膜炎的治療關(guān)鍵是控制原發(fā)疾病，當(dāng)局部治療效果不佳時(shí)，DMARSs常與口服糖皮質(zhì)激素聯(lián)合，以減少糖皮質(zhì)激素用量。目前，由于DMARDs治療葡萄膜炎的證據(jù)等級(jí)較低，起效時(shí)間較長(zhǎng)(8～12周)，以及生物制劑的普及，除柳氮磺吡啶和甲氨蝶呤外，其他DMARDs較少用于治療SpA相關(guān)性葡萄膜炎。一項(xiàng)納入22例患者的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，柳氮磺吡啶可降低強(qiáng)直性脊柱炎相關(guān)性AAU復(fù)發(fā)頻率和嚴(yán)重程度[21]。甲氨蝶呤也可減少葡萄膜炎復(fù)發(fā)[22]。硫唑嘌呤和環(huán)孢素A可有效控制非感染性前葡萄膜炎，并減少糖皮質(zhì)激素用量[23]，嗎替麥考酚酯與甲氨蝶呤在針對(duì)非感染性葡萄膜炎的非劣效研究中療效相當(dāng)[24]，但在SpA相關(guān)葡萄膜炎尚缺乏證據(jù)。

(4)生物制劑：對(duì)于中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎型SpA，如使用兩種非甾體抗炎藥4周及以上，原發(fā)病病情仍然活動(dòng)，則應(yīng)考慮使用生物制劑[25]。目前具有治療SpA療效證據(jù)的生物制劑包括腫瘤壞死因子(TNF)-α抑制劑(TNFi)、白細(xì)胞介素(IL)抑制劑、Janus激酶(JAK)抑制劑、B淋巴細(xì)胞抑制劑和T淋巴細(xì)胞抑制劑。此類藥物的應(yīng)用有助于減少SpA相關(guān)性葡萄膜炎復(fù)發(fā)，尤其是控制眼后段炎癥。

TNF-α在葡萄膜炎發(fā)病過程中至關(guān)重要，通過促進(jìn)白細(xì)胞趨化和樹突狀細(xì)胞抗原呈遞，激活巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞等促進(jìn)炎癥發(fā)展，導(dǎo)致組織損傷。TNFi包括單克隆抗體[阿達(dá)木單抗(adalimumab)、英夫利昔單抗(infliximab)、戈利木單抗(golimumab)]、與聚乙二醇偶聯(lián)的單克隆抗體Fab段賽妥珠單抗(certolizumab)及融合蛋白依那西普(eternacept)。多項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示，TNF-α單克隆抗體可有效治療SpA相關(guān)性AAU急性發(fā)作，并預(yù)防復(fù)發(fā)，故2019年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)推薦中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎相關(guān)性葡萄膜炎治療首選TNF-α單克隆抗體[26]，但各類TNFi對(duì)葡萄膜炎的療效尚缺少頭對(duì)頭的研究。

阿達(dá)木單抗是目前唯一被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局和歐洲藥品管理局批準(zhǔn)用于非感染性葡萄膜炎二線治療的TNFi，其證據(jù)來源于成人嚴(yán)重中、后和全葡萄膜炎的多中心隨機(jī)對(duì)照研究[27-29]，但其中并無關(guān)于SpA相關(guān)性葡萄膜炎的亞型數(shù)據(jù)。2019年幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA)相關(guān)性葡萄膜炎治療指南推薦使用TNF-α單克隆抗體(阿達(dá)木單抗或英夫利昔單抗)作為嚴(yán)重慢性活動(dòng)性前葡萄膜炎和危及視力相關(guān)并發(fā)癥的一線治療[30]。隨機(jī)臨床試驗(yàn)證明，阿達(dá)木單抗可減少51%的SpA相關(guān)性葡萄膜炎發(fā)作[31]，其聯(lián)合甲氨蝶呤可有效減少JIA相關(guān)的葡萄膜炎復(fù)發(fā)[32]。除成功用于控制白塞綜合征、炎癥性腸病和JIA相關(guān)性葡萄膜炎及迅速控制中重度特發(fā)性視網(wǎng)膜血管炎和視盤炎癥外，英夫利昔單抗在回顧性和小型前瞻性研究中顯示也能減少難治性SpA相關(guān)葡萄膜炎活動(dòng)，保存患眼視力[33-34]。一項(xiàng)戈利木單抗治療強(qiáng)直性脊柱炎相關(guān)性葡萄膜炎的多中心真實(shí)世界研究中，AAU發(fā)生率由11.1/100人·年降至2.2 /100人·年[35]。在回顧性和前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究中，賽妥珠單抗治療的SpA患者葡萄膜炎的復(fù)發(fā)明顯減少，急性發(fā)作時(shí)間更短，復(fù)發(fā)率與其他TNFi相當(dāng)[36-37]。依那西普是SpA的治療選擇之一，可有效改善葡萄膜炎[38]，但在減少SpA相關(guān)AAU復(fù)發(fā)方面，英夫利昔單抗較依那西普有一定優(yōu)勢(shì)[34]，且真實(shí)世界研究提示依那西普可能增加葡萄膜炎復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，故不推薦用于治療SpA相關(guān)性葡萄膜炎[39]。

此外，針對(duì)HLA-B27陽(yáng)性強(qiáng)直性脊柱炎相關(guān)性葡萄膜炎的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，延長(zhǎng)阿達(dá)木單抗、英夫利昔單抗和依那西普的用藥間隔仍可減少葡萄膜炎復(fù)發(fā)[38]，因此對(duì)于已實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期有效控制的SpA相關(guān)性葡萄膜炎患者，適當(dāng)延長(zhǎng)維持治療的用藥周期可能達(dá)到“最小控制劑量”的風(fēng)濕病用藥目標(biāo)，但需要證據(jù)級(jí)別更高的臨床研究對(duì)延長(zhǎng)用藥間隔的方案進(jìn)行探索。

蘇金單抗(secukinumab)是IL-17A單克隆抗體，是首個(gè)被批準(zhǔn)用于治療強(qiáng)直性脊柱炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎的非TNF-α抗體[25,40]，活動(dòng)性炎癥性腸病患者應(yīng)避免使用蘇金單抗。在3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中，蘇金單抗對(duì)非感染性葡萄膜炎的療效未達(dá)到主要終點(diǎn)[41]，但在最近結(jié)束的一項(xiàng)針對(duì)危及視力的葡萄膜炎的前瞻性非隨機(jī)研究(STAR研究，NCT02911116)中，6例受試者均達(dá)到蘇金單抗治療16周主要終點(diǎn)。

托珠單抗(tocilizumab)、卡那單抗(kanakinumab)和烏司奴單抗(ustekinumab)治療SpA相關(guān)葡萄膜炎的療效僅見于小樣本量研究和個(gè)案報(bào)道，但其臨床安全性及療效仍需深入研究。托珠單抗是IL-6受體單克隆抗體，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，25例TNFi治療無效的JIA相關(guān)性葡萄膜炎患者應(yīng)用托珠單抗，76%的患者在隨訪12個(gè)月達(dá)到葡萄膜炎完全緩解[42]?？{單抗是IL-1β單克隆抗體，成功治療了2例JIA相關(guān)危及視力的葡萄膜炎[43]。烏司奴單抗是阻斷IL-12/ IL-23通路的單克隆抗體，被批準(zhǔn)用于治療銀屑病關(guān)節(jié)炎和中重度克羅恩病，在個(gè)案報(bào)道中成功治療銀屑病關(guān)節(jié)炎相關(guān)葡萄膜炎[44]和炎癥性腸病相關(guān)葡萄膜炎[45]。

JAK抑制劑是靶向Ⅰ型和Ⅱ型細(xì)胞因子受體胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑的小分子化合物，對(duì)中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎有效，但其對(duì)中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎相關(guān)葡萄膜炎療效的研究較少。托法替布可抑制JAK1和JAK3的活性，巴瑞替尼可抑制JAK1和JAK2的活性。4例對(duì)至少兩種生物制劑治療無效的JIA相關(guān)葡萄膜炎患者應(yīng)用托法替布和巴瑞替尼效果良好[46]，托法替布治療復(fù)發(fā)性白塞綜合征相關(guān)葡萄膜炎也有效[47]，但JAK抑制劑對(duì)葡萄膜炎的療效需大規(guī)模研究證實(shí)。

利妥昔單抗(rituximab)是B淋巴細(xì)胞單克隆抗體。8例對(duì)1種及以上生物制劑反應(yīng)不佳的難治性JIA相關(guān)葡萄炎患者應(yīng)用利妥昔單抗后，所有患者眼部炎癥均好轉(zhuǎn)[48]。阿巴西普(abatacept)可結(jié)合抗原提呈細(xì)胞的CD80/CD86分子，抑制T淋巴細(xì)胞活化，對(duì)葡萄膜炎的療效存在爭(zhēng)議。對(duì)31例JIA相關(guān)性葡萄膜炎患者的回顧性研究結(jié)果顯示，阿巴西普可減少葡萄膜炎復(fù)發(fā)，包括對(duì)TNFi無效的病例[49]。但在另外一項(xiàng)21例難治性JIA相關(guān)性葡萄膜炎研究中，仍有72.7%的患者復(fù)發(fā)[50]。因此，阿巴西普對(duì)SpA相關(guān)性葡萄膜炎的療效仍需深入探索。

四、小結(jié)

葡萄膜炎是SpA常見的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，其中AAU最為常見，以單眼受累、突然發(fā)作、畏光、視物模糊為典型臨床表現(xiàn)，少數(shù)亦可表現(xiàn)為中、后葡萄膜炎甚至全葡萄膜炎，影響患眼功能，降低患者生活質(zhì)量。葡萄膜炎患者應(yīng)早期篩查，及時(shí)診斷潛在的SpA。SpA相關(guān)性葡萄膜炎的治療需眼科專家和風(fēng)濕免疫科專家密切合作，大部分患者局部糖皮質(zhì)激素治療有效，但復(fù)發(fā)性、難治性患者則需全身糖皮質(zhì)激素、DMARDS或生物制劑治療。目前生物制劑類型種類較多，但仍應(yīng)首選TNF-α單克隆抗體，其他新型生物制劑的療效仍需大規(guī)模深入研究。