骨硬化蛋白對牙骨質(zhì)形成的影響及其機制

陳甜 白丁口腔疾病研究國家重點實驗室 華西口腔醫(yī)院正畸科（四川大學(xué)） 成都 610041

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骨硬化蛋白對牙骨質(zhì)形成的影響及其機制

陳甜 白丁
口腔疾病研究國家重點實驗室 華西口腔醫(yī)院正畸科（四川大學(xué)） 成都 610041

［摘要］骨硬化蛋白是一種含有胱氨酸結(jié)的分泌型糖蛋白，可通過骨細胞突觸傳遞至骨表面并作用于周圍的成骨細胞，從而降低骨的發(fā)生發(fā)育速度。其機制在于骨硬化蛋白與無翅型小鼠乳房腫瘤病毒整合位點家族蛋白競爭性地結(jié)合輔助受體低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6，促進β-連環(huán)蛋白磷酸化并降低β-連環(huán)蛋白水平，從而抑制成骨細胞的分化及活性。牙骨質(zhì)為連接牙體和牙周組織間的橋梁，其功能在于維系牙體的穩(wěn)固和牙周組織的健康。骨硬化蛋白參與并影響牙骨質(zhì)的發(fā)生發(fā)育等各種生理性活動，因此進一步深入探討骨硬化蛋白這一骨形成負性調(diào)控因子與牙骨質(zhì)間的相互作用和機制，將有助于牙骨質(zhì)相關(guān)再生領(lǐng)域的發(fā)展。

［關(guān)鍵詞］牙骨質(zhì)；骨硬化蛋白；無翅型小鼠乳房腫瘤病毒整合位點家族-β-連環(huán)蛋白-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路；分子機制；礦化組織

牙骨質(zhì)為連接牙體與牙周組織的橋梁，在解剖結(jié)構(gòu)上屬于牙體硬組織的一部分，其功能在于維系牙體的穩(wěn)固和牙周組織的健康。牙骨質(zhì)在結(jié)構(gòu)和組成方面與骨組織具有很高的相似性，但其無神經(jīng)無血管，為人體內(nèi)一種獨特的礦化組織。骨硬化蛋白（sclerostin）是一種由骨細胞分泌的由SOST基因編碼的分泌型糖蛋白，可抑制由成骨細胞介導(dǎo)的骨形成作用。SOST基因突變或缺失會導(dǎo)致骨硬化性疾病，出現(xiàn)骨質(zhì)密度異常增高，譬如骨硬化癥和范布凱綜合征；本文就骨硬化蛋白與牙骨質(zhì)間的相關(guān)性研究進展作一綜述。

1 骨硬化蛋白參與牙骨質(zhì)的發(fā)生發(fā)育并影響其形成

1.1骨硬化蛋白參與牙骨質(zhì)的發(fā)生發(fā)育

骨硬化蛋白是一種含有胱氨酸結(jié)的分泌型糖蛋白，其包含有6個保守的半胱氨酸殘基，1個保守的甘氨酸殘基，1個用于分泌的信號肽和2個N-糖基化位點［1］。在應(yīng)力刺激作用下，骨硬化蛋白由成熟的骨細胞分泌，它能通過骨細胞突觸傳遞至骨表面并作用于周圍的成骨細胞，從而降低成骨速度［2］。J?ger等［3］運用免疫組織化學(xué)技術(shù)在人和小鼠的牙骨質(zhì)細胞中檢測到骨硬化蛋白的表達，而且骨硬化蛋白通過細胞突起和細縫連接的方式擴散到牙周膜中。Sawada等［4］發(fā)現(xiàn)，牙骨質(zhì)液通過牙周膜毛細血管擴散到深層的牙骨質(zhì)中，骨硬化蛋白即可通過此細胞旁路徑參與到牙骨質(zhì)的生理活動中。

Naka等［5］在骨硬化蛋白參與牙胚發(fā)生與否的研究中發(fā)現(xiàn)，從牙板上皮增厚開始直至帽狀期，在切牙牙胚的成牙本質(zhì)細胞中皆有骨硬化蛋白的表達，其表達量隨牙胚發(fā)生的進行不斷增加并一直延續(xù)到出生后細胞分化階段；在磨牙牙胚，骨硬化蛋白表達于出生后開始分化的成牙本質(zhì)細胞中。隨后，Lehnen等［6］發(fā)現(xiàn)在小鼠出生4周后，在其靠近根方的細胞牙骨質(zhì)中存在著骨硬化蛋白的表達，同時在和牙周膜相接的區(qū)域有輕度的線性免疫反應(yīng)，可能代表礦化的成牙骨質(zhì)細胞和牙骨質(zhì)細胞；8周齡小鼠的根尖牙骨質(zhì)細胞中的骨硬化蛋白表達增加。以上研究表明，骨硬化蛋白參與了牙骨質(zhì)的發(fā)生發(fā)育過程。

1.2骨硬化蛋白影響牙骨質(zhì)的形成

當(dāng)根部牙本質(zhì)形成時，包繞牙根的上皮根鞘斷裂成網(wǎng)狀，這時牙囊細胞穿過上皮根鞘進入新形成的牙根牙本質(zhì)表面并分化為成牙骨質(zhì)細胞，在牙根表面和牙周膜纖維的周圍分泌有機質(zhì)和膠原纖維。在有關(guān)外源性骨硬化蛋白的添加對牙骨質(zhì)形成的影響的研究中，出現(xiàn)了諸多其影響成骨細胞的結(jié)論。Bao等［7］發(fā)現(xiàn)骨硬化蛋白會抑制成牙骨質(zhì)細胞的增殖，增強其程序性死亡，且與骨硬化蛋白呈劑量相關(guān)性；其次，骨硬化蛋白可通過抑制核心結(jié)合因子-α1（core binding factor α1，CBFA1）、骨鈣蛋白（osteocalcin，OCN）、骨橋蛋白（osteopontin，OPN）和骨涎蛋白（bone sialoprotein，BSP）等礦化相關(guān)基因的表達來抑制成牙骨質(zhì)細胞的分化，導(dǎo)致礦化作用的減弱和牙骨質(zhì)形成的減少；同時骨硬化蛋白作用于骨保護蛋白/核因子-κB受體活化因子配體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，加快了牙根吸收的過程。

隨著對骨硬化蛋白與牙骨質(zhì)間相互作用研究的進一步深入，轉(zhuǎn)基因小鼠的構(gòu)建無疑為更好地探討疾病形成機制提供了有力的保證。在Kuchler等［8］對Sost基因敲除小鼠牙及牙周表型進行的詳細數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析中，舌側(cè)無細胞牙骨質(zhì)（面積153.2%和寬度160.7%）和有細胞牙骨質(zhì)（面積164.6%和寬度131.5%）的面積和寬度都明顯增加，而頰側(cè)無細胞牙骨質(zhì)（面積139.57%和寬度119.86%）和有細胞牙骨質(zhì)（面積132.0%和寬度134.7%）的增量明顯較舌側(cè)低，因此Sost基因敲除小鼠表現(xiàn)出無細胞牙骨質(zhì)和有細胞牙骨質(zhì)增厚的表型。從組織學(xué)角度來看，有細胞牙骨質(zhì)和骨組織具有更高的相似性，而無細胞牙骨質(zhì)則是一種相對獨特的組織［9-10］，因此無細胞牙骨質(zhì)的增加值得更多的關(guān)注。SOST基因缺失在人體所導(dǎo)致的骨硬化癥患者和SOST基因轉(zhuǎn)錄軸上增強子進化保守域5功能缺陷所導(dǎo)致的范布凱綜合征［11］患者，均表現(xiàn)出牙骨質(zhì)增多的表型，牙周膜間隙變窄，同時骨硬化癥患者出現(xiàn)拔牙困難。

2　骨硬化蛋白影響牙骨質(zhì)生成的作用機制

經(jīng)典無翅型小鼠乳房腫瘤病毒整合位點家族（wingless-type mice mammary tumour virus integration site family，WNT）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路通過參與更新干細胞、刺激前成骨細胞復(fù)制以及抑制破骨細胞活性和骨細胞程序性死亡等過程促進骨質(zhì)的形成［12］；骨硬化蛋白作為WNT/β-連環(huán)蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的胞外抑制劑，與WNT蛋白競爭性地結(jié)合輔助受體低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白（low density lipoprotein receptor-related protein，LRP）5/6促進β-連環(huán)蛋白磷酸化，降低細胞質(zhì)內(nèi)β-連環(huán)蛋白水平，下調(diào)相應(yīng)的靶基因，抑制成骨細胞的分化及活性，是應(yīng)力刺激下骨重塑過程中不可缺少的成員之一［13-14］。Sost基因敲除小鼠通過WNT/ β-連環(huán)蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路穩(wěn)定β-連環(huán)蛋白表達來增加成骨細胞數(shù)量，從而加速骨缺損愈合［15］。智慧蛋白（Wise）的氨基酸組成與骨硬化蛋白具有很高的相似性，同樣能夠通過與LRP5基因的交互作用［16］對WNT/β-連環(huán)蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路產(chǎn)生抑制，Wise基因敲除小鼠在出生后1.5個月即表現(xiàn)出全身性骨密度增加的表型。在Sost基因敲除小鼠和患有SOST基因缺失相關(guān)性疾病的人群中，可以觀察到牙骨質(zhì)增多。作為相似性極高的兩種硬組織，骨硬化蛋白是否也能通過作用于WNT/β-連環(huán)蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來影響牙骨質(zhì)的形成及代謝呢？

2.1骨硬化蛋白與WNT/β-連環(huán)蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在牙骨質(zhì)形成中的作用

2.1.1WNT/β-連環(huán)蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與牙骨質(zhì)形成Zhang等［17］運用β-連環(huán)蛋白缺陷的轉(zhuǎn)基因小鼠證實，WNT/β-連環(huán)蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的抑制影響成牙骨質(zhì)細胞的分化。他們在采用免疫雜交技術(shù)追蹤成牙骨質(zhì)細胞特異性標(biāo)志物BSP的表達中發(fā)現(xiàn)，在小鼠出生后15～45 d，Bsp基因表達缺失，其牙根形態(tài)出現(xiàn)缺陷和變異。Kim等［18］運用膠原蛋白（collagen，Col）-1α1-Cre：Catnb+/lox（ex3）轉(zhuǎn)基因小鼠發(fā)現(xiàn)在無細胞牙骨質(zhì)中，Bsp、牙本質(zhì)基質(zhì)蛋白（dentin matrix protein，DMP）1和成纖維細胞生長因子-23基因表達下降，細胞牙骨質(zhì)中Opn基因表達下降。構(gòu)建Ocn-Cre：Catnblox（ex3）/+轉(zhuǎn)基因小鼠模型使其牙源性間質(zhì)中β-連環(huán)蛋白表達穩(wěn)定，突變小鼠牙根表面形成大量的含有牙骨質(zhì)細胞的牙骨質(zhì)［19-20］。此外，作為成牙骨質(zhì)細胞的前體細胞，牙囊細胞在向成牙骨質(zhì)和成骨細胞分化的過程中也受到WNT/β-連環(huán)蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的正向調(diào)節(jié)作用［21-22］。

WNT/β-連環(huán)蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對于牙骨質(zhì)形成的調(diào)節(jié)還具有多樣性。Nemoto等［23］在研究中發(fā)現(xiàn)：WNT/β-連環(huán)蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在抑制成牙骨質(zhì)細胞分化的同時促進其增殖，這一過程是通過WNT3a抑制CBFA1和成骨細胞特異性轉(zhuǎn)錄因子（osterix，OSX）基因表達來實現(xiàn)的；而WNT/β-連環(huán)蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路經(jīng)典胞外抑制劑細胞外蛋白（dickkopf，DKK）1，可以減弱其對成牙骨質(zhì)細胞分化的抑制作用，同時WNT3a在其促進成牙骨質(zhì)細胞增殖的過程中伴隨著細胞周期蛋白D1的增加。該研究表明，WNT/β-連環(huán)蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對細胞分化的負性調(diào)節(jié)作用可能與細胞處于不同分化階段有關(guān)。以上的研究結(jié)果充分證實，WNT/β-連環(huán)蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在牙骨質(zhì)形成過程中發(fā)揮著的重要作用。

2.1.2WNT/β-連環(huán)蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路影響牙骨質(zhì)形成的作用機制Han等［24］在牙周缺損處局部注射骨硬化蛋白抗體以持續(xù)激活WNT/β-連環(huán)蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)現(xiàn)，在牙周缺損處有大量細胞性牙骨質(zhì)生成并附著有排列規(guī)則的牙周纖維。他們還通過免疫組織化學(xué)和免疫共雜交方法追蹤發(fā)現(xiàn)，WNT3a、β-連環(huán)蛋白和軸抑制基因2的表達在激活組都出現(xiàn)了明顯的增高，在新生成組織中也可檢測到人牙骨質(zhì)蛋白1和牙骨質(zhì)附著蛋白等牙骨質(zhì)特異性蛋白的強烈表達。與此同時，Sevetson等［25］證實在人骨肉瘤細胞系SAOS-2中，OSX和CBFA1能夠促進SOST基因的表達；在臨近SOST啟動子的上游有含有E-boxes、CCAAT增強子結(jié)合蛋白（CCAAT enhancer binding protein，C/EBP）和CBFA1的結(jié)合位點，該元件是SOST基因轉(zhuǎn)錄活性所必需的。Yang等［26］發(fā)現(xiàn)，SOST同樣是成骨轉(zhuǎn)錄因子OSX的靶基因，OSX的C末端通過結(jié)合到GC區(qū)促進SOST啟動子活性。

筆者以為在成牙骨質(zhì)細胞中，WNT3a通過抑制CBFA1和OSX基因表達從而間接性地抑制SOST基因表達，而SOST基因表達的下調(diào)促進了牙骨質(zhì)的形成，即啟動了牙骨質(zhì)的增殖而抑制了其分化過程。也有研究［11］以為，牙骨質(zhì)細胞分泌的骨硬化蛋白對成牙骨質(zhì)細胞增殖與分化具有負反饋調(diào)節(jié)作用。筆者還以為：可分泌骨硬化蛋白的細胞具有相同的細胞來源以及形態(tài)、功能和礦化機制；類比軟骨細胞受WNT/β-連環(huán)蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)方式，WNT/β-連環(huán)蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在初始階段對抗成牙骨質(zhì)細胞的分化，當(dāng)細胞選擇了向牙骨質(zhì)分化后，WNT/β-連環(huán)蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路又會促進其分化，同時加速牙骨質(zhì)細胞的成熟；但骨硬化蛋白是否對不同分化階段的牙骨質(zhì)細胞產(chǎn)生不同的調(diào)節(jié)，還需要進一步試驗的證實。

2.2骨硬化蛋白與WNT/β-連環(huán)蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在牙骨質(zhì)基質(zhì)礦化中的作用

2.2.1WNT/β-連環(huán)蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與牙骨質(zhì)基質(zhì)形成參與牙硬組織形成的無機鹽離子，也可通過WNT/β-連環(huán)蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路影響牙骨質(zhì)基質(zhì)的形成。Fatherazi等［27］發(fā)現(xiàn)，細胞外無機磷酸鹽（extracellular inorganic phosphate，ePi）可促進小鼠成牙骨質(zhì)細胞系的成牙骨質(zhì)相關(guān)基因及蛋白的表達。Rutherford等［28］在用5 mmol·Lˉ1的ePi對成牙骨質(zhì)細胞進行48 h的處理后發(fā)現(xiàn)，多種與WNT/β-連環(huán)蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)的基因皆出現(xiàn)了不同程度的變化，其中經(jīng)典WNT/β-連環(huán)蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的分泌型阻斷劑分泌型卷曲相關(guān)蛋白4表達上調(diào)，而另一與此相關(guān)的阻滯劑WNT抑制因子1卻表達下降；WNT4和WNT10b這兩種與WNT/β-連環(huán)蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)的基因表達則伴隨著DKK3表達水平的降低而下調(diào)。Fatherazi等［27］運用相同手段對永生性小鼠成牙骨質(zhì)細胞系（OCCM-30）進行處理發(fā)現(xiàn)，Dmp1、Opn、錨蛋白和前列腺亮氨酸拉鏈基因1表達上調(diào)，而Bsp、Ocn、Col1和組織非特異性堿性磷酸酶表達下降。這些研究數(shù)據(jù)表明，磷酸鹽與WNT/β-連環(huán)蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間的關(guān)系在牙骨質(zhì)形成和礦化過程中顯得尤為復(fù)雜。

2.2.2WNT/β-連環(huán)蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路影響牙骨質(zhì)基質(zhì)形成的機制 骨硬化蛋白同樣可通過WNT/β-連環(huán)蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與骨基質(zhì)中礦物質(zhì)的調(diào)節(jié)。Kogawa等［29］發(fā)現(xiàn)在人hOCy和小鼠MLO-Y4細胞系中，外源性的骨硬化蛋白可加速鈣離子和磷酸鹽的釋放，導(dǎo)致胞質(zhì)內(nèi)外pH值下調(diào)，碳酸脫水酶及一系列與骨吸收相關(guān)的基因表達升高。在研究相關(guān)通路受體作用時，沉默LRP5/6基因表達，可以觀察到與骨吸收相關(guān)的基因表達劇烈下調(diào)，從而表明SOST通過WNT/β-連環(huán)蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與骨溶解過程。Ryan等［30］用Sost基因敲除小鼠模型證實，環(huán)前列腺素在WNT/β-連環(huán)蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路持續(xù)激活的狀態(tài)下，通過作用于淋巴細胞樣增強因子1增強成骨細胞基質(zhì)的礦化。Li等［31］證實在成骨細胞中加入外源性色素上皮衍生因子，可通過劇烈下調(diào)SOST基因表達來增強成骨細胞的分化和基質(zhì)的礦化過程。其中WNT/β-連環(huán)蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路胞內(nèi)復(fù)合體激活，磷酸化β-連環(huán)蛋白表達增強，下游轉(zhuǎn)錄因子CBFA1表達增強。

在Sost基因敲除小鼠中，可觀察到牙骨質(zhì)增多伴牙骨質(zhì)基質(zhì)礦化增加［8］，據(jù)此可提出以下猜想：影響牙骨質(zhì)基質(zhì)礦化的相關(guān)作用因子ePi，可能使WNT/β-連環(huán)蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路分泌型阻斷劑骨硬化蛋白的表達提高，骨硬化蛋白通過WNT/β-連環(huán)蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受體LRP5/6阻斷胞內(nèi)β-連環(huán)蛋白的磷酸化過程，從而抑制牙骨質(zhì)基質(zhì)的礦化；而不同的WNT/β-連環(huán)蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路配體，如WNT4、WNT10b或許與SOST表達存在一定相關(guān)性。

3　小結(jié)

目前，業(yè)界尚無對骨硬化蛋白影響牙骨質(zhì)發(fā)育及再生的相關(guān)分子機制進行深入的研究，作為WNT/β-連環(huán)蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的胞外抑制劑，骨硬化蛋白怎樣通過WNT/β-連環(huán)蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制牙骨質(zhì)的生成還需要進一步研究?，F(xiàn)有的文獻表明，骨硬化蛋白參與并影響牙骨質(zhì)的各種生理性活動，而作為牙周組織重要組成部分的牙骨質(zhì)，其重要性不僅體現(xiàn)在牙周再生，同時在正畸牙移動過程中減少牙根吸收等方面也具有重要的科研價值；因此，進一步深入探討骨硬化蛋白這一骨形成負性調(diào)控因子與牙骨質(zhì)相互作用的機制，將有助于牙骨質(zhì)相關(guān)再生領(lǐng)域的發(fā)展。

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（本文采編王晴）

Effect of sclerostin on cementogenesis and its mechanism

Chen Tian，Bai Ding.（State Key Laboratory of Oral Diseases，Dept.of Orthodontics，West China Hospital of Stomatology，Sichuan University，Chengdu 610041，China）

This study was supported by the National Natural Science Foundation of China（11172190，81371171） and the Doctoral Program Foundation of Institution of Higher Education of China（20130181110013）.

［Abstract］Sclerostin，a secreted glycoprotein with a C-terminal cysteine knot-like domain protein，is produced by the osteocytes and has anti-anabolic effects on bone formation.Sclerostin is an antagonist of Wnt signaling pathway by binding to low density lipoprotein receptor-related protein-5/6 receptors and prompting the phosphorylation of β-catenin.Cementum is a specialized substance covering the root of a tooth and a dynamic entity within the periodontium sustaining the firmness of the tooth.Sclerostin has been identified during cementogenesis，in which the underlying mechanism is still obscure.On this basis，providing a comprehensive insight into the interactional and reciprocal molecular mechanism between sclerostin and cementum may facilitate cementogenesis-related tooth development and regeneration.

［Key words］cementum；sclerostin；wingless-type mice mammary tumour virus integration site family-β-catenin-signal transduction pathway；molecular mechanism；mineralized tissues

［收稿日期］2015-07-10；［修回日期］2016-01-15

［基金項目］國家自然科學(xué)基金（11172190，81371171）；高等學(xué)校博士學(xué)科專項科研基金（20130181110013）

［作者簡介］陳甜，碩士，Email：chentian0629@qq.com

［通信作者］白丁，教授，博士，Email：baiding@scu.edu.cn

［中圖分類號］Q 51

［文獻標(biāo)志碼］A［doi］ 10.7518/gjkq.2016.03.018