血清中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白對(duì)對(duì)比劑腎病的早期預(yù)測價(jià)值

李秀珍，譚曉，高逸冰，高瑩，朱嶸，劉洋，王迪斌*

(南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院：1心血管內(nèi)科，2急診中心，3腎內(nèi)科，南京210011)

冠心病(coronary heart disease,CHD)是動(dòng)脈粥樣硬化引起冠狀動(dòng)脈管腔狹窄或閉塞，從而導(dǎo)致心肌缺血、缺氧或壞死。目前針對(duì)冠心病患者，冠狀動(dòng)脈造影(coronary angiography,CAG)及經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)是診斷及治療的重要方法，手術(shù)過程中需使用對(duì)比劑。但對(duì)比劑引起的腎損害發(fā)生率越來越高，已成為繼腎毒性藥物、腎灌注不足導(dǎo)致醫(yī)源性急性腎功能衰竭的第三大病因[1,2]。對(duì)比劑引起的急性腎功能損傷缺乏有效的早期預(yù)測手段，診斷對(duì)比劑腎病(contrast-induced nephropathy，CIN)主要依據(jù)血肌酐(serum creatinine，SCr)水平，但SCr水平受患者性別、年齡、種族、代謝藥物及蛋白質(zhì)攝入等影響，因此誤差很大。而且SCr水平明顯升高出現(xiàn)較晚，多在對(duì)比劑使用48 h后，因此通過SCr水平升高來診斷CIN，有可能降低診斷準(zhǔn)確率并造成滯后，使一些患者失去早期防治的機(jī)會(huì)[3]。近期研究表明，中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)是急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)早期敏感且特異性較高的一種生物學(xué)標(biāo)志物[4]，也可作為CIN的早期標(biāo)志物[5]。為此，本研究通過檢測接受CAG 或PCI手術(shù)患者術(shù)前、術(shù)后的血清NGAL值，以探討該指標(biāo)對(duì)早期診斷CIN的價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科和急診中心2017年4月至2018年4月行CAG和PCI術(shù)的患者136例，根據(jù)術(shù)后是否發(fā)生CIN，將患者分為CIN組(10例)和非CIN組(126例)。CIN診斷標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)比劑使用3 d內(nèi)血SCr水平升高至少25%或≥44 mmol/L，并排除其他導(dǎo)致腎損傷的病因[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對(duì)比劑過敏；(2)既往有嚴(yán)重肝腎疾病或心力衰竭(紐約心功能分級(jí)>3級(jí))；(3)2周內(nèi)使用過對(duì)比劑；(4)長期口服腎臟病相關(guān)藥物或可能影響本試驗(yàn)藥物；(5)急慢性炎癥；(6)自身免疫性疾病、結(jié)締組織??；(7)惡性腫瘤。所有患者均簽署同意書。

1.2 介入診療

所有患者的介入操作均由同一組手術(shù)醫(yī)師操作。術(shù)中應(yīng)用對(duì)比劑有兩種，一種是等滲非離子型對(duì)比劑碘克沙醇(上海通用電氣藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)J20100112)，另一種是低滲非離子型對(duì)比劑碘普羅胺(拜耳先靈葆雅制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)H20030506)。

1.3 血BUN、 SCr和NGAL水平檢測

使用苦味酸法檢測患者術(shù)前、術(shù)后24 h和48 h的 SCr及血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)水平，使用UPT-3A型上轉(zhuǎn)發(fā)光免疫分析儀(北京熱景生物技術(shù)有限公司)檢測患者術(shù)前、術(shù)后24 h和48 h的NGAL水平。腎臟疾病飲食改良簡化(modification of diet in renal disease，MDRD)公式計(jì)算估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)[7]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者基線資料比較

2組患者性別、年齡、既往病史、對(duì)比劑用量等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表1)。

2.2 2組患者BUN、SCr和NGAL水平比較

非CIN組患者術(shù)后SCr、BUN和NGAL水平相比術(shù)前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。CIN組患者術(shù)后48 h SCr、24 h BUN、48 h BUN和24 h NGAL水平相比術(shù)前增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。相比非CIN組患者，CIN組患者術(shù)后48 h SCr、24 h BUN、48 h BUN、術(shù)前NGAL和術(shù)后24 h NGAL水平增高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表2)。

2.3 血NGAL、BUN和SCr預(yù)測CIN的ROC曲線

ROC曲線顯示術(shù)后24 h NGAL水平預(yù)測CIN曲線下面積(area under curve，AUC)為0.852，截?cái)帱c(diǎn)取40.325 ng/ml時(shí)尤登指數(shù)最大，靈敏度70%，特異度100%。術(shù)后24 h SCr水平預(yù)測CIN的AUC為0.550，截?cái)帱c(diǎn)取153.07 μmol/L時(shí)尤登指數(shù)最大，靈敏度40%，特異度90.5%。術(shù)后48 h BUN水平預(yù)測CIN的AUC為0.990，截?cái)帱c(diǎn)取7.27 mmol/L時(shí)尤登指數(shù)最大，靈敏度100%，特異度94.4%(圖1)。

表1 2組患者基線資料比較

CIN: contrast-induced nephropathy; eGFR: estimated glomerular filtration rate.

表2 2組患者術(shù)前和術(shù)后BUN、SCr和NGAL水平比較

CIN: contrast-induced nephropathy; SCr: serum creatinine; BUN: blood urea nitrogen; NGAL: neutrophil gelatinase-associated lipocalin. Compared with before operation,*P<0.05; compared with non-CIN group,#P<0.05.

圖1 NGAL、BUN和SCr預(yù)測CIN的ROC曲線

Figure 1 ROC curve of CIN predicated by NGAL、BUN and SCr

ROC: receiver operating characteristic; CIN: contrast-induced nephropathy; NGAL: neutrophil gelatinase-associated lipocalin; BUN: blood urea nitrogen; SCr: serum creatinine.

3 討 論

CIN相關(guān)危險(xiǎn)因素很多，國際上多采取Mehran評(píng)分，按照低血壓、是否使用主動(dòng)脈球囊反搏(intra-aortic balloon pump,IABP)、心力衰竭、SCr、年齡、貧血、糖尿病、對(duì)比劑用量8項(xiàng)進(jìn)行CIN危險(xiǎn)分層[8]。近年更多研究顯示，除了以上這些因素，血容量不足、低鉀血癥、肝功能異常、選用的對(duì)比劑種類及劑量、合并使用可能導(dǎo)致腎損傷藥物等均可導(dǎo)致患者易出現(xiàn)對(duì)比劑相關(guān)腎損害[9,10]。對(duì)比劑可升高血漿滲透壓，導(dǎo)致滲透性利尿，加重腎臟負(fù)擔(dān)，減少有效循環(huán)血量，從而激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，使得縮血管物質(zhì)分泌增多，引起血管平滑肌收縮而造成腎臟出現(xiàn)缺血和缺氧[11]。并且離子型對(duì)比劑對(duì)腎臟腎小球管狀細(xì)胞、系膜細(xì)胞等都具有毒性[10]，也可造成腎小管近段細(xì)胞線粒體活動(dòng)下降，導(dǎo)致腺苷、次黃嘌呤等生成增加。目前，還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，對(duì)比劑可通過降低腎臟超氧化物歧化酶、過氧化氫酶的活性產(chǎn)生自由基，并通過自由基蓄積損害腎小管細(xì)胞[12]。

目前臨床診斷CIN主要依靠血SCr水平，但SCr水平高低與腎臟本身調(diào)節(jié)功能有關(guān)，通常在對(duì)比劑導(dǎo)致的腎臟損害早期不會(huì)發(fā)生顯著改變，因此單純依靠SCr水平不能實(shí)現(xiàn)CIN的早期診斷[13]。臨床診斷CIN的時(shí)間窗為術(shù)后48 h，此時(shí)血SCr水平已明顯升高，腎臟發(fā)生嚴(yán)重?fù)p傷，治療效果和預(yù)后差，因此CIN早期診斷預(yù)測對(duì)治療及病情預(yù)后有明顯意義，許多學(xué)者探索對(duì)CIN具有早期預(yù)測價(jià)值的標(biāo)志物。

近幾年研究顯示NGAL是AKI的早期生物標(biāo)志物，在損傷發(fā)生2 h內(nèi)即可出現(xiàn)變化[14]。腎臟出現(xiàn)輕微損傷時(shí)，SCr升高前1～2 d血NGAL水平就開始升高，并隨腎臟損傷程度加重而逐漸升高[15]。對(duì)128例行PCI的穩(wěn)定型冠心病患者研究結(jié)果顯示, CIN患者術(shù)后24 h NGAL水平較非CIN患者明顯增高, 表明術(shù)后24 h NGA水平對(duì)CIN有很好的預(yù)測價(jià)值[16]。本研究顯示CIN組患者術(shù)后24 h NGAL水平相比術(shù)前升高，術(shù)前NGAL水平也較非CIN組患者高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而24 h SCr水平相比術(shù)前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示NGAL可較SCr早期預(yù)示CIN。ROC曲線分析顯示術(shù)后24 h NGAL預(yù)測CIN的靈敏度和特異度較術(shù)后24 h SCr高，與以往研究結(jié)果一致。另外，術(shù)后48 h BUN ROC曲線下面積盡管為0.990，但BUN水平受飲食、感染、胃腸及心臟疾病等腎外因素影響較大，而且術(shù)后48 h水平才明顯升高，目前不推薦作為腎功能評(píng)估指標(biāo)。

本研究有以下不足之處。(1)我們推測尿NGAL水平升高峰值及CIN早期診斷在術(shù)后24 h內(nèi)，但由于本研究條件所限，僅檢測了術(shù)后24 h血NGAL水平，如果在24 h內(nèi)選取多個(gè)時(shí)間點(diǎn)留取血液標(biāo)本，檢測NGAL水平并對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析，可能研究結(jié)果更有意義；(2)本研究使用北京熱景生物技術(shù)有限公司UPT-3A型上轉(zhuǎn)發(fā)光免疫分析儀檢測NGAL水平，其線性范圍為10～2 000 ng/ml，檢測范圍較大，檢測精度有可能不佳。