不同目標(biāo)導(dǎo)向治療對膿毒癥低灌注患者腦氧代謝和S100β蛋白的影響

黃義洲，吳卞梁，劉月，袁林芳，耿曉娟，趙文靜*

(1徐州醫(yī)科大學(xué)江蘇省麻醉學(xué)重點實驗室，徐州221004；2徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，徐州 221000)

膿毒癥(sepsis)是機體對感染反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致威脅生命的器官功能障礙，其發(fā)病率和病死率都很高[1]。膿毒癥患者發(fā)生低灌注大腦微循環(huán)障礙所致腦氧供需失衡是膿毒癥腦損傷的主要原因之一，膿毒癥低灌注不僅導(dǎo)致腦氧代謝失衡，還會增加膿毒癥患者的致殘率和長期認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率[2]。早期目標(biāo)導(dǎo)向液體治療(early goal-directed fluid therapy,EGDT)是治療膿毒癥的重要方法，其通過預(yù)設(shè)的生理目標(biāo)值來指導(dǎo)靜脈補液和血管活性藥物使用，以盡快恢復(fù)器官組織的有效灌注和氧供需平衡[3,4]。目前臨床上關(guān)于不同目標(biāo)導(dǎo)向液體復(fù)蘇治療對膿毒癥低灌注患者腦氧代謝和S100β蛋白的影響尚未見報道。本研究擬通過監(jiān)測膿毒癥低灌注患者在兩種不同的目標(biāo)導(dǎo)向治療前后的腦氧代謝和S100β蛋白濃度等指標(biāo)的變化，以探討不同目標(biāo)導(dǎo)向治療對膿毒癥患者發(fā)生低灌注時腦氧代謝和S100β蛋白的影響，為臨床治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院2017年5月至2018年8月重癥監(jiān)護室(intensive care unit，ICU)收治的需要機械通氣治療的膿毒癥所致低灌注患者60例作為研究對象，其中男性37例，女性23例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲，性別不限；(2)參照2016年膿毒癥3.0的定義和2016年拯救膿毒癥運動指南診斷膿毒癥；(3)低灌注定義：雖經(jīng)初始液體沖擊治療但仍存在持續(xù)性低血壓[平均動脈壓(mean arterial pressure,MAP)<65 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa]，或者血乳酸值≥4 mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡<18歲；(2)腦血管意外、顱腦損傷、肝性昏迷等其他原因?qū)е碌纳裰静磺澹?3)合并其他類型的休克；(4)急性心肌梗死、妊娠、疾病終末期、大面積燒傷、張口極度困難、心律失常、心功能Ⅲ級以上；(5)膿毒癥低灌注發(fā)生時間>24 h；(6)未簽署知情同意書。入選患者采用隨機數(shù)表法1∶1隨機分為改良早期目標(biāo)導(dǎo)向治療組(modified early goal-directed therapy group，M組)和標(biāo)準(zhǔn)治療組(standard therapy group，S組)，每組各30例。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(XYFY2018-KL020-01)，所有患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

所有納入研究的60例患者均行橈動脈穿刺置管和頸內(nèi)靜脈穿刺置管術(shù)，床旁監(jiān)護儀持續(xù)動態(tài)監(jiān)測患者的心率、MAP、脈搏氧飽和度(pulse oxygen saturation，SpO2)、中心靜脈壓(central venous pressure,CVP),機械通氣參數(shù)設(shè)置：通氣方式為容量控制模式，潮氣量8～10 ml/kg，呼吸頻率12～15次/min，吸呼比1∶2；予以相同的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物，使RASS評分在-1～-2分之間,局部腦氧飽和度監(jiān)測儀(EGOS-600A,中國蘇州)持續(xù)監(jiān)測患者的局部腦氧飽和度(regional oxygen saturation,rSO2)，M組患者橈動脈置管接FloTrac/Vigileo心輸出量系統(tǒng)(MHM1E，中國上海)，動態(tài)監(jiān)測患者的每博變異度(stroke volume variation,SVV)。

改良早期目標(biāo)導(dǎo)向治療組補液方法：入組后按2016年拯救膿毒癥國際治療指南早期液體復(fù)蘇結(jié)合FloTrac/Vigileo系統(tǒng)監(jiān)測SVV來治療。在復(fù)蘇治療的前6 h內(nèi)達到以下目標(biāo)：SVV≤13%、MAP≥65 mmHg、乳酸清除率>10%或者乳酸值<2.0 mmol/L。具體措施如下。在復(fù)蘇的第1個3 h輸注晶體液≥30 ml/kg，并不斷反復(fù)評估血流動力學(xué)狀態(tài)，隨后根據(jù)SVV來評估患者對容量負(fù)荷試驗的反應(yīng)性和耐受性。補液復(fù)蘇治療過程中，若SVV>13%,則考慮容量耐受性良好，繼續(xù)快速輸注晶體液；若出現(xiàn)SVV≤13%，則控制液體復(fù)蘇輸注速度，然后根據(jù)維持SVV≤13%所需生理需要量調(diào)整輸液速度。評估MAP：若 MAP<65 mmHg，則靜脈泵入去甲腎上腺素，并聯(lián)合調(diào)整輸液速度，維持 SVV≤13%及調(diào)整藥物劑量，維持MAP≥65 mmHg。評估乳酸清除率和乳酸值：乳酸清除率<10%或者乳酸值≥2.0 mmol/L，則給予多巴酚丁胺泵入，每隔1 h復(fù)查乳酸值，計算乳酸清除率。若乳酸清除率≥10%或者乳酸值<2.0 mmol/L，則復(fù)蘇達標(biāo)。

標(biāo)準(zhǔn)治療組液體治療方法：參考文獻[15]，復(fù)蘇的前6 h，以收縮壓(systolic blood pressure,SBP)≥100 mmHg和休克指數(shù)(shock index,SI)<0.8為導(dǎo)向輸液治療。具體措施如下。復(fù)蘇第1個小時的前20 min內(nèi)給予500～1 000 ml首量晶體液，1 h內(nèi)的首次液體總量為2 L,然后評估SBP和SI。若SBP≥100 mmHg,則之后維持靜脈輸注晶體液250～500 ml/h；若SBP≤100 mmHg或者SI≥0.8, 評估液體是否足量：如果足量，則給予去甲腎上腺素，使SBP≥100 mmHg；如果液體量不足，則重復(fù)第1個小時的液體治療，使SBP≥100 mmHg，然后維持靜脈輸注晶體液250～500 ml/h。評估患者循環(huán)系統(tǒng)是否出現(xiàn)低灌注，若患者仍是低灌注，則重復(fù)上述步驟，直到不再出現(xiàn)低灌注。之后每1 h評估1次患者灌注情況，監(jiān)測液體是否過量，復(fù)查血乳酸值。

2組患者若血紅蛋白(hemoglobin,Hb)<70 g/L，則輸注紅細(xì)胞懸液，維持Hb≥70 g/L。根據(jù)膿毒癥和膿毒性休克診療指南和本科室常規(guī)的診療規(guī)范，對患者進行抗感染治療和相應(yīng)器官功能支持。

1.3 指標(biāo)檢測

分別于復(fù)蘇前(T1)、復(fù)蘇后6 h(T2)、24 h(T3)、48 h(T4)采集動脈血和頸內(nèi)靜脈血樣標(biāo)本，行血氣分析，記錄急性生理與慢性健康狀況評分系統(tǒng) Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ)評分、pH值、動脈血氧分壓(arterial partial pressure of oxygen,PaO2)、rSO2、動脈血氧飽和度(arterial pressure saturation,SaO2)、乳酸值，頸內(nèi)靜脈血氧分壓(jugular venous oxygen pressure、PjvO2)、頸內(nèi)靜脈血氧飽和度(jugular venous oxygen saturation,SjvO2),并根據(jù)Fick公式計算出動脈和頸內(nèi)靜脈血氧含量差(arteriovenous blood oxygen content difference,Da-jvO2)、腦氧攝取率(cerebral extraction rate of oxygen,CERO2)。Fick公式：CaO2=Hb×1.36×SaO2+0.003l×PaO2；CjvO2=Hbx 1.36×SjvO2+0.0031×PjVO2；Da-jvO2=CaO2-CjvO2；CERO2=(CaO2-CjvO2)÷CaO2×100%。

同時，記錄患者48 h內(nèi)復(fù)蘇液體量、血管活性藥物使用情況、ICU停留的時間、住院時間、心腦血管不良事件發(fā)生率、住院期間死亡率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者基線資料比較

2組患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、納入研究時補液量，APACHEⅡ評分、查爾森合并癥指數(shù)、原發(fā)感染部位等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05；表1)。

2.2 腦氧代謝指標(biāo)和S100β蛋白濃度比較

與T1時比較，2組患者T2-T4時rSO2、SjvO2均升高，Da-jvO2、CERO2、S100β均降低(P<0.05)；與S組比較，M組T2時rSO2升高、S100β降低(P<0.05)，T3-T4時SjvO2升高，Da-jvO2、CERO2降低(P<0.05；表2)。

2.3 血流動力學(xué)指標(biāo)、乳酸值和APACHEⅡ評分比較

與T1時比較，2組患者T2-T4時MAP、CVP 均升高，HR、乳酸、APACHEⅡ均降低(P<0.05)；M組T2時CVP值低于S組(P<0.05)，其余指標(biāo)與S組同時間點比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05；表3)。

2.4 補液量和血管活性藥物使用比較

與S組比較，M組在T2時補液量減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；2組患者各時間點血管活性藥物使用的比例比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05；圖1)。

2.5 ICU停留時間、心腦血管不良事件發(fā)生率、住院時間、住院期間死亡率比較

2組患者ICU停留時間、心腦血管不良事件發(fā)生率、住院時間、住院期間死亡率的比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05；表4)。

3 討 論

2016年拯救膿毒癥運動國際治療指南中不再把CVP和SjvO2作為液體復(fù)蘇的靶目標(biāo)，建議用動態(tài)指標(biāo)預(yù)測容量反應(yīng)性、用乳酸水平作為評估膿毒癥患者組織低灌注的指標(biāo)來指導(dǎo)復(fù)蘇[5]。FloTrac/Vigileo監(jiān)測系統(tǒng)通過傳感器FloTrac收集患者外周動脈血壓的波形，結(jié)合患者身高、體質(zhì)量、體表面積等信息，即可計算出心輸出量、心指數(shù)、SVV等指標(biāo)，是一種動態(tài)監(jiān)測血流動力學(xué)的技術(shù)[6]。Angappan等[7]的研究表明，在接受機械通氣的膿毒癥患者中預(yù)測容量反應(yīng)性，SVV相比于傳統(tǒng)的容量反應(yīng)性指標(biāo)CVP更有優(yōu)勢，而且與CI增加的相關(guān)性更好。因此本研究M組采用FloTrac/Vigileo系統(tǒng)監(jiān)測SSV作為治療的靶目標(biāo)之一，SVV可以動態(tài)評估患者容量反應(yīng)性， 準(zhǔn)確地指導(dǎo)補液治療。結(jié)果顯示M組在

表1 2組患者基線資料比較

M: modified early goal-directed therapy; S: standard therapy; BMI: body mass index; APACHEⅡ: acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ.

表22組患者不同時間點腦氧代謝指標(biāo)和S100β蛋白濃度的比較

Table 2 Comparison of cerebral oxygen metabolism indices and S100β protein levels at different time points between two groups

ItemGroupT1T2T3T4rSO2(%) M56.4±2.166.7±2.6?#65.8±2.8?66.4±2.1?S56.1±3.063.4±1.8?64.4±2.2?66.0±2.9?SjvO2 (%)M54.7±2.265.0±2.9?68.5±2.5?#71.3±2.3?#S54.6±2.263.7±2.2?65.7±1.2?68.0±2.6?Da-jvO2 (ml/L)M64.5±4.354.1±4.4?51.8±3.8?#44.5±2.6?#S65.0±4.155.2±3.4?54.3±2.6?48.3±3.9?CERO2(%)M41.6±2.634.6±2.8?31.7±2.2?#27.6±1.6?#S41.9±2.435.3±2.2?33.2±1.4?33.0±2.5?S100β(μg/L)M0.52±0.070.29±0.04?#0.22±0.03?0.11±0.02?S0.53±0.060.34±0.04?0.23±0.03?0.12±0.02?

M:modified early goal-directed therapy; S: standard therapy; rSO2: regional oxygen saturation; SjvO2: jugular venous oxygen saturation; Da-jvO2: arteriovenous blood oxygen content difference; CERO2: cerebral extraction rate of oxygen; T1: pre-resuscitation; T2: the first 6 hours of resuscitation; T3: 24 h of resuscitation; T4: 48 h of resuscitation. Compared with T1,*P<0.05; compared with group S,#P<0.05.

表32組患者不同時間點血流動力學(xué)指標(biāo)、乳酸值和APACHEⅡ評分的比較

Table 3 Comparison of hemodynamic parameters, serum lactate levels, APACHEⅡ scores at different time points between two groups

Item GroupT1T2T3T4MAP(mmHg)M54.9±4.269.1±5.9?76.4±7.7?78.6±7.5?S53.3±5.467.9±6.0?76.1±5.3?79.3±9.4?CVP(cmH2O)M5.6±1.18.5±1.0?#8.9±0.7?8.9±1.0?S 5.8±1.210.0±1.3?9.7±1.2?9.5±1.5?HR(beats/min)M120±14100±11?94±10?88±10?S 118±1599±11?91±10?87±11?Lactate(mmol/L)M 6.2±1.94.4±1.4?3.0±1.1?2.4±0.4?S6.7±2.04.5±2.0?2.8±1.0?2.4±1.4?APACHEⅡ(score)M24.1±2.418.8±3.0?18.1±2.9?17.1±2.0?S23.3±3.318.5±3.3?18.6±4.7?17.5±3.4?

M:modified early goal-directed therapy; S: standard therapy; MAP: mean arterial pressure; CVP: central venous pressure: HR: heart rate; APACHE Ⅱ: acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ; T1: pre-resuscitation; T2: the first 6 hours of resuscitation; T3: 24 h of resuscitation; T4: 48 h of resuscitation. Compared with T1,*P<0.05; compared with group S,#P<0.05, 1 mmHg=0.133 kPa.

圖1 2組患者不同時間點補液量和血管活性藥物使用的比較

Figure 1 Comprison of volume of intravenous fluid and rate of received vasopressor at different time points between two groups (n=30)Compared with group S,*P<0.05.

M:modified early goal-directed therapy; S: standard therapy; ICU: intensive care unit; rate of adverse event: incidence rate of adverse cardiac and cerebral vascular events.

在復(fù)蘇6 h(T2)時CVP低于S組、補液量少于S組，提示SVV可更有效預(yù)測患者容量反應(yīng)性，優(yōu)化膿毒癥低灌注患者的補液，有效避免液體過負(fù)荷。

膿毒癥低灌注引起腦功能障礙的原因之一是腦微循環(huán)障礙所致腦缺血缺氧，微循環(huán)障礙打破腦氧供需的平衡，出現(xiàn)腦氧代謝紊亂，從而導(dǎo)致腦損傷[8]。rSO2是利用近紅外光譜技術(shù)連續(xù)無創(chuàng)監(jiān)測腦組織的氧飽和度，是監(jiān)測腦缺血缺氧的敏感性指標(biāo)[9,10]。在液體復(fù)蘇治療膿毒癥低灌注患者過程中，連續(xù)監(jiān)測rSO2可以快速間接了解腦組織灌注的狀況，及時作出相應(yīng)的處理。本研究結(jié)果顯示，相比于S組，M組T2時rSO2升高，說明改良早期目標(biāo)導(dǎo)向治療策略在液體復(fù)蘇早期改善腦組織有效灌注的作用優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療。SjvO2是大腦氧供需平衡的重要指標(biāo)，Da-jvO2和CERO2則是反映腦血流和氧代謝匹配關(guān)系的指標(biāo)，SjvO2下降，Da-jvO2和CERO2增加，表明腦氧代謝增加，腦處于相對缺血缺氧的狀態(tài)[11]。本研究結(jié)果顯示，2組患者在治療前SjvO2處于較低水平，而Da-jvO2和CERO2則處于較高水平，提示2組患者治療前存在腦氧代謝失衡，經(jīng)過液體復(fù)蘇后，與S組相比，M組在T3-T4時SjvO2升高，Da-jvO2和CERO2降低，說明M組患者在 T3-T4時處于更好的腦氧代謝平衡狀態(tài)。

血清S100β蛋白是顱腦損傷的生物標(biāo)志物，主要用于腦外傷、腦卒中和缺氧缺血性腦病的診斷[12,13]。Yao等[14]的研究表明，血清S100β蛋白是一種比神經(jīng)元特異性烯醇化酶更好地用于膿毒癥相關(guān)性腦功能障礙的診斷、并確定其預(yù)后的生物標(biāo)志物。本研究結(jié)果顯示2組患者治療前血清S100β蛋白濃度均超過病理診斷的臨界值0.5 μg/L，提示2組膿毒癥低灌注患者在液體復(fù)蘇治療前存在一定的腦組織損傷，在T2時，M組S100β蛋白濃度顯著低于S組，而在T3-T4時，2組患者血清S100β蛋白濃度比較均無統(tǒng)計學(xué)差異，提示改良早期目標(biāo)導(dǎo)向治療以SVV和乳酸清除率為導(dǎo)向，可以敏感地預(yù)測容量反應(yīng)性和更有效地指導(dǎo)靜脈補液治療，糾正器官組織低灌注，在復(fù)蘇早期更能起到腦保護的作用。

本研究上述結(jié)果均提示改良EGDT在優(yōu)化患者腦氧代謝平衡和改善腦灌注上更具有優(yōu)勢，但是在ICU停留的時間、心腦血管不良事件發(fā)生率、住院時間、住院期間死亡率與標(biāo)準(zhǔn)治療組比較均無統(tǒng)計學(xué)差異，這與Yealy等[15]的部分研究結(jié)果是一致的。

本研究有一定局限性：(1)2組患者在ICU停留時間、心腦血管不良事件發(fā)生率、住院時間、住院期間死亡率比較上差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與本研究的樣本量少及觀察時間較短有關(guān)系；(2)本試驗沒有進行出院后更長時間的隨訪以比較兩種目標(biāo)導(dǎo)向液體治療方法對膿毒癥患者遠期預(yù)后的影響；(3)由于M組采用FloTrac/Vigileo系統(tǒng)監(jiān)測SSV，故本研究僅局限于行機械通氣的膿毒癥患者。

綜上所述，基于SVV和乳酸清除率的改良EGDT可更加敏感地預(yù)測液體治療過程中的容量反應(yīng)性，優(yōu)化膿毒癥低灌注患者的靜脈補液，有效避免不合理的液體負(fù)荷導(dǎo)致的組織水腫，因此能更好地維持膿毒癥低灌注患者的腦氧代謝平衡，并在液體復(fù)蘇早期改善腦灌注和減輕腦損傷方面更具有優(yōu)勢，具有一定的臨床價值。