針刺對(duì)主觀認(rèn)知下降人群認(rèn)知功能的調(diào)節(jié)作用

周平，閆超群，胡尚卿，金美林，邵佳凱，石廣霞，王麗瓊，劉存志*

(1首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院針灸中心，北京 100010；2北京中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院，北京100029)

主觀認(rèn)知下降(subjective cognitive decline，SCD)是指?jìng)€(gè)體主觀感覺(jué)自身存在記憶或其他認(rèn)知功能的下降，但客觀神經(jīng)心理檢測(cè)未達(dá)到病理狀態(tài)[1]，此概念由主觀認(rèn)知下降協(xié)作組(subjective cognitive decline initiative，SCD-I)在2014年正式提出并制定了其研究框架。2011年美國(guó)國(guó)家衰老研究所(national institute of aging，NIA)和阿爾茨海默病學(xué)會(huì)(Alzheimer association，AA)共同發(fā)布的NIA-AA癡呆診斷指南將阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)分為10～15年的AD臨床前期/SCD階段、5年左右的AD前驅(qū)期/輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive disorder，MCI)階段、AD癡呆期。SCD作為AD的臨床前期，具有較高的發(fā)病率和向MCI、AD轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，流行病學(xué)調(diào)查顯示，>65歲的老年人SCD發(fā)病率約為28.0%～67.5%[2-5]。一項(xiàng)涵蓋了28項(xiàng)臨床研究的Meta分析顯示，SCD發(fā)展為MCI和AD的年轉(zhuǎn)化率分別為6.6%和2.3%，伴SCD癥狀的老年人患AD風(fēng)險(xiǎn)是不伴SCD老年人的2倍[6]。雖然現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在對(duì)AD病程進(jìn)展以及診斷方面取得了較大進(jìn)步，但在治療方面發(fā)展相對(duì)緩慢。迄今為止，AD癡呆階段尚無(wú)疾病修飾療法可應(yīng)用，而對(duì)MCI階段亦缺乏有效的干預(yù)措施。此前針對(duì)AD特異病理生理過(guò)程的預(yù)防/治療干預(yù)試驗(yàn)均以失敗告終，關(guān)鍵因素可能在于錯(cuò)失了疾病治療的最佳時(shí)機(jī)，對(duì)AD臨床前期/SCD階段的早期識(shí)別和干預(yù)，有望為AD防治成功提供可能。

對(duì)SCD的研究旨在發(fā)現(xiàn)未來(lái)有進(jìn)展為AD的高風(fēng)險(xiǎn)人群，對(duì)SCD進(jìn)行干預(yù)治療符合中醫(yī)“治未病”的指導(dǎo)理論。針刺療法作為一種具有開(kāi)發(fā)潛力的非藥物治療方法，具有安全有效、簡(jiǎn)便易行、無(wú)毒副作用等優(yōu)點(diǎn)，能夠調(diào)節(jié)和改善大腦的認(rèn)知損傷情況[6]。本研究采用“調(diào)和氣血，補(bǔ)心益智”針刺法，觀察干預(yù)前后SCD受試者主、客觀認(rèn)知功能的變化情況，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

受試者均招募于2017年12月至2018年9月期間首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院公眾號(hào)廣告平臺(tái)以及北京地區(qū)多個(gè)社區(qū)義診。研究采用區(qū)組隨機(jī)法，區(qū)組長(zhǎng)度動(dòng)態(tài)變化，將SCD受試者按隨機(jī)序列由不參與試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)人員應(yīng)用SAS 9.3版本軟件編程產(chǎn)生，研究者每納入1名受試者則通過(guò)電話或其他方式與隨機(jī)號(hào)管理員索要隨機(jī)號(hào)，雙方進(jìn)行登記記錄。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)主訴以記憶下降為主要抱怨；(2)55～75歲，右利手；(3)以漢語(yǔ)為母語(yǔ)，教育水平6年以上，簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)量表(mini-mental state examination，MMSE)：初中及以上> 24分；(4)包括記憶、語(yǔ)言和執(zhí)行功能3方面認(rèn)知領(lǐng)域的成套神經(jīng)心理學(xué)量表中，在同一個(gè)認(rèn)知域神經(jīng)心理檢查測(cè)試損害程度均大于1.0 SD不超過(guò)2項(xiàng)或單項(xiàng)神經(jīng)心理檢查測(cè)試損害程度均大于1.0 SD不超過(guò)2個(gè)認(rèn)知域；(5)日常生活活動(dòng)完好或有非常輕微的損害，社會(huì)功能調(diào)查表≤9分；(6)無(wú)視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)或智力缺損，無(wú)語(yǔ)言障礙，可順利回答和填寫(xiě)問(wèn)卷；(7)近1個(gè)月未接受過(guò)針刺治療，治療前及整個(gè)治療過(guò)程中未服用影響認(rèn)知的精神類(lèi)藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)其他除疑似早期AD以外可導(dǎo)致認(rèn)知下降的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如帕金森病、血管源性癡呆、腦腫瘤等；(2)其他可引起認(rèn)知下降的系統(tǒng)性疾病，如甲狀腺功能異常、貧血、肝性腦病、腎性腦病等；(3)腦異常結(jié)構(gòu)，如智力發(fā)育障礙、腦感染以及腦梗死等；(4)有抑郁、焦慮、雙向障礙、精神分裂癥等精神疾病病史；(5)在過(guò)去1年中有物質(zhì)或藥物濫用/成癮史；(6)任何其他不確定狀況所至不能完成該項(xiàng)目。觀察期間，空白對(duì)照組脫落2例(1例因外傷住院而退出觀察，1例因個(gè)人行程安排無(wú)法配合回訪)。最終納入針刺組14例，非針刺組(空白對(duì)照)12例，共26例。本研究方案已獲首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)認(rèn)可(倫理審查批件號(hào)：2017BL-061-01)。所有受試者均簽署知情同意書(shū)。

本研究參考SCD及SCD-plus診斷框架中的診斷標(biāo)準(zhǔn)和疊加標(biāo)準(zhǔn)[1]。

1.2 方法

記錄受試者一般資料，分別于治療前和治療后評(píng)估其各項(xiàng)觀察指標(biāo)。治療期間，對(duì)于受試者的內(nèi)科基礎(chǔ)疾病，均給予相應(yīng)的常規(guī)治療。針刺組采用“調(diào)和氣血、補(bǔ)心益智”的針刺法治療，調(diào)和氣血取穴：膻中、中脘、氣海、足三里、血海；補(bǔ)心益智取穴：百會(huì)、神庭、內(nèi)關(guān)、通里、神門(mén)、照海、風(fēng)府、風(fēng)池、心俞、譩譆。穴位的定位及操作參照《針灸學(xué)》[8]。選用0.35 mm×40.00 mm和0.35 mm×25.00 mm兩種規(guī)格的一次性無(wú)菌針灸針。中脘、氣海、足三里、血海直刺0.8～1.2寸，照海直刺0.5～0.8寸；內(nèi)關(guān)、通里、神門(mén)直刺0.3～0.5寸；膻中針尖向上斜刺0.5寸；百會(huì)、神庭平刺0.2寸。血海行大幅度(<180°)、低頻率(<50～60轉(zhuǎn)/min)捻轉(zhuǎn)瀉法，其余穴位均行小幅度(<90°)、高頻率(<120轉(zhuǎn)/min)捻轉(zhuǎn)補(bǔ)法。百會(huì)和神庭兩穴針刺得氣后，連接華佗牌SDZ-Ⅱ型針灸治療儀(蘇州市醫(yī)療用品有限公司生產(chǎn))，選用疏密波，基頻調(diào)節(jié)在0～4 Hz之間，強(qiáng)度以患者能耐受為度，留針30 min。背部腧穴、風(fēng)府、風(fēng)池、心俞、譩譆點(diǎn)刺不留針，進(jìn)針后風(fēng)府、風(fēng)池行大幅度、低頻率捻轉(zhuǎn)瀉法；心俞、譩譆行小幅度、高頻率捻轉(zhuǎn)補(bǔ)法，捻針8～10 s后迅速起針。針刺2次/周，共治療3個(gè)月?？瞻讓?duì)照組不給予任何針刺干預(yù)，只在相應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)對(duì)各指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 認(rèn)知功能 主觀認(rèn)知下降量表(subjective cognitive decline questionnaire，SCD-Q)共有9個(gè)條目，主要評(píng)估受試者對(duì)自身日常生活記憶、言語(yǔ)表達(dá)和社會(huì)生活事件的執(zhí)行注意力等認(rèn)知能力的主觀感受。分?jǐn)?shù)越高表示受試者對(duì)自身認(rèn)知能力存在更多的抱怨[9,10]。

MMSE，共有30個(gè)項(xiàng)目，可分為7個(gè)方面，包括時(shí)間定向、地點(diǎn)定向、即刻記憶、回憶、注意力及計(jì)算力、語(yǔ)言、視空間。測(cè)量成績(jī)與文化水平密切相關(guān)，正常界值劃分標(biāo)準(zhǔn)為：小學(xué)>20分，初中及以上>24分。

聽(tīng)覺(jué)詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)量表(auditory verbal learning test-Huashan version，AVLT-H)包含了對(duì)記憶的編碼、存儲(chǔ)、提取、注意和詞匯能力的測(cè)試，根據(jù)記憶詞語(yǔ)的數(shù)量和準(zhǔn)確程度，評(píng)估受試者的記憶功能狀態(tài)。

動(dòng)物詞語(yǔ)流暢性量表(animal fluency test，AFT)根據(jù)60 s內(nèi)敘述正確動(dòng)物名稱(chēng)的個(gè)數(shù)，評(píng)估受試者的語(yǔ)言功能狀態(tài)。

形狀連線測(cè)驗(yàn)A和B量表(trail-making test A-B，TMT A-B)根據(jù)完成連線的耗時(shí)時(shí)長(zhǎng)，評(píng)估受試者執(zhí)行功能的狀態(tài)。

1.3.2 社會(huì)活動(dòng)功能 社會(huì)功能活動(dòng)量表(functional activites questionnaire，F(xiàn)AQ)包括對(duì)日常活動(dòng)的體力情況、心理狀況、社會(huì)角色功能完成情況等方面的評(píng)估。分值越高，社會(huì)功能受限程度越大，分值>9分提示存在社會(huì)活動(dòng)功能障礙。

1.3.3 情緒狀態(tài) 簡(jiǎn)版老年抑郁量表(geriatric depression scale，GDS)總分0～15分，結(jié)果0～4分視為正常，5～8分為輕度抑郁狀態(tài)，9～11分為中度抑郁狀態(tài)，12～15分為重度抑郁狀態(tài)。

1.3.4 綜合Z分?jǐn)?shù) 綜合認(rèn)知得分是將研究采用的4項(xiàng)客觀認(rèn)知評(píng)估的神經(jīng)心理學(xué)量表(包括MMSE、AVLT-H、AFT和TMT A-B)轉(zhuǎn)化成Z分?jǐn)?shù)來(lái)進(jìn)行描述。具體操作：將單一項(xiàng)認(rèn)知領(lǐng)域量表得分標(biāo)準(zhǔn)化，創(chuàng)建出與之對(duì)應(yīng)的Z分?jǐn)?shù)數(shù)據(jù)組，組內(nèi)各個(gè)數(shù)據(jù)求均值生成單一項(xiàng)Z分?jǐn)?shù)，將各單一項(xiàng)認(rèn)知領(lǐng)域Z分?jǐn)?shù)求和生成整體Z分?jǐn)?shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組受試者一般資料比較

2組受試者性別、年齡、病程、文化程度、社會(huì)活動(dòng)功能和情緒狀態(tài)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表1)，具有可比性。

2.2 2組受試者治療前后認(rèn)知功能比較

治療前2組受試者SCD-Q、MMSE、AFT、AVLT-H、TMT A-B評(píng)分、綜合Z分?jǐn)?shù)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。與治療前相比，治療后針刺組受試者的SCD-Q評(píng)分顯著降低(P<0.01)，而MMSE、AFT、AVLT-H評(píng)分均顯著提高(P<0.05)；對(duì)照組3個(gè)月后MMSE評(píng)分有下降的趨勢(shì)(P<0.05)，AVLT-H的即刻回憶與短延時(shí)回憶評(píng)分有所提高(P<0.05)。治療后，與對(duì)照組相比，針刺組的SCD-Q評(píng)分顯著降低，而MMSE、AFT、綜合Z分?jǐn)?shù)評(píng)分顯著提高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表2)。

表1 2組受試者一般資料比較

FAQ: functional activites questionnaire; GDS: geriatric depression scale.

表2 2組受試者治療前后認(rèn)知功能比較

SCD-Q: subjective cognitive decline questionnaire; MMSE: mini-mental state examination; AFT: animal fluency test; TMT: trail-making test; AVLT-H: auditory verbal learning test-Huashan version. Compared with before treatment,*P<0.05,**P<0.01; compared with control group,#P<0.05.

2.3 安全性評(píng)價(jià)

在治療期間，針刺組3例取針時(shí)出現(xiàn)頭皮局部、腳踝、手腕處血腫，予棉球局部按壓處理后血腫明顯減小或消失，均未訴明顯不適。此外，無(wú)其他針刺不良反應(yīng)。上述不良事件未影響后續(xù)的臨床觀察。

3 討 論

SCD在中醫(yī)概念中歸屬于“健忘”的范疇，表現(xiàn)為腦力衰弱，記憶減退，遇事多忘，又稱(chēng)“善忘”、“喜忘”。古代文獻(xiàn)重視“心主神明”，治療多以關(guān)注心及心包經(jīng)為主，近現(xiàn)代認(rèn)識(shí)到腦在“健忘”發(fā)病中的重要性。伴隨機(jī)體衰老，最易出現(xiàn)氣機(jī)升降出入失常的氣化病變，其中以心氣虛為本，涉及三焦氣化失調(diào)，導(dǎo)致氣虛、氣滯、氣郁等，隨之產(chǎn)生血瘀、濁毒等病理產(chǎn)物。氣血失調(diào)，痰、瘀、濁、毒互阻，使心神失養(yǎng)，腦髓失用，導(dǎo)致健忘甚至癡呆的發(fā)生?！罢{(diào)和氣血，補(bǔ)心益智”針刺法，側(cè)重從氣血共調(diào)、心腦并治的角度對(duì)SCD進(jìn)行論治。該針?lè)ㄟx取足三里、血海、膻中、中脘、氣海，旨在調(diào)和氣血；選取百會(huì)、神庭、內(nèi)關(guān)、通里、神門(mén)、照海、風(fēng)府、風(fēng)池、心俞、譩譆旨在補(bǔ)心益智。足三里穴為補(bǔ)中益氣之要穴；血海調(diào)血，是其統(tǒng)血、生血、攝血、活血的有機(jī)體現(xiàn)，兩穴一臟一腑、一陰一陽(yáng)，調(diào)氣理血，膻中、中脘、氣海分別調(diào)理上、中、下三焦氣化，五穴相互配合，調(diào)和氣血，相輔相成；督脈“并于脊里”、“入腦”，故取督脈之百會(huì)、風(fēng)府以通調(diào)督脈經(jīng)氣，充實(shí)髓海，健腦益智。取神門(mén)、心俞、譩譆，開(kāi)通心竅，鎮(zhèn)靜安神。足少陽(yáng)腎經(jīng)照海，滋補(bǔ)肝腎；足少陽(yáng)膽經(jīng)風(fēng)池，益氣調(diào)神；取心經(jīng)絡(luò)穴內(nèi)關(guān)、通里補(bǔ)心血、理心氣、調(diào)情志。諸穴合用，可心腦并治，以濟(jì)調(diào)和氣血，補(bǔ)心益智之功。

近年來(lái)，大量臨床報(bào)道表明，針灸對(duì)于認(rèn)知相關(guān)疾病具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和應(yīng)用前景。世界衛(wèi)生組織列舉的107種針灸適應(yīng)證就包括血管性癡呆(vascular dementia，VD)[11]。除VD外，針刺治療對(duì)非癡呆型血管性認(rèn)知障礙(vascular cognitive impairment no dementia，VCIND)以及MCI患者的認(rèn)知功能、日常生活功能和情緒狀態(tài)等亦具有良好的調(diào)節(jié)作用，能夠明顯提高患者生活質(zhì)量[12]。目前，對(duì)于SCD的臨床干預(yù)手段主要集中于認(rèn)知訓(xùn)練、體育活動(dòng)和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑等，針刺治療SCD的臨床研究還未有報(bào)道。本研究為首項(xiàng)采用針刺治療SCD的探索性小樣本預(yù)試驗(yàn)研究，以等待治療作為對(duì)照組，監(jiān)測(cè)研究期間疾病的自然發(fā)生發(fā)展?fàn)顟B(tài)，使試驗(yàn)結(jié)果更具有說(shuō)服力。本研究為針刺改善SCD人群主觀記憶功能和部分客觀記憶功能提供了科學(xué)證據(jù)支持，結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，針刺組在治療后SCD-Q、MMSE、AFT評(píng)分和綜合Z分?jǐn)?shù)均得到顯著改善，但TMT A-B評(píng)分未有明顯變化。這表明“調(diào)和氣血、補(bǔ)心益智”針刺法能夠明顯減少SCD人群對(duì)自身認(rèn)知功能的抱怨，對(duì)SCD人群的記憶和言語(yǔ)功能具有較好的調(diào)節(jié)作用，但對(duì)執(zhí)行功能改善不明顯。

本研究也存在一定的局限性。由于SCD人群認(rèn)知損害程度較輕微，功能下降不明顯，常?！搬t(yī)生知而患者不知”，使得為此主動(dòng)求醫(yī)以及愿意投入時(shí)間和精力進(jìn)行干預(yù)的老年人較少，因此本研究可納入的樣本量較少。能夠積極參加并完成治療的老年人通常具有較高的認(rèn)知能力和教育水平，而往往是那些不愿參加或退出研究的老年人更需要治療。在基線水平相對(duì)較高的情況下，易存在天花板效應(yīng)，干預(yù)措施的成效可能更難察覺(jué)，部分限制了針刺治療研究的外部效應(yīng)以及結(jié)果的普遍性，尚需進(jìn)一步的科學(xué)論證。另外，SCD病程較長(zhǎng)，本研究時(shí)限較短，進(jìn)一步應(yīng)對(duì)大樣本受試者進(jìn)行隨訪，以觀察針刺對(duì)SCD的遠(yuǎn)期療效。

此外，SCD 的診斷是外排性診斷，即除外MCI和AD的主觀認(rèn)知下降人群，且與急性事件無(wú)關(guān)。神經(jīng)心理學(xué)量表對(duì)認(rèn)知功能的評(píng)估是判斷認(rèn)知功能損害最有效的方法，是目前臨床上診斷SCD 的最常用手段，對(duì)SCD人群的認(rèn)知領(lǐng)域評(píng)估需至少包括3個(gè)方面：記憶、語(yǔ)言和執(zhí)行功能[13]。MCI和AD已有公信度較高的篩查評(píng)估量表，但就SCD本身而言尚無(wú)特異性的神經(jīng)心理學(xué)量表，因此用于診斷SCD的神經(jīng)心理學(xué)量表發(fā)展空間較大，需更多的臨床以及基礎(chǔ)研究制定出針對(duì)SCD更敏感的量表。本次研究選取了記憶、語(yǔ)言和執(zhí)行功能3個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域?qū)︶槾痰闹委熥饔眠M(jìn)行評(píng)估，今后的研究可增加注意力和視-空間能力等更多認(rèn)知領(lǐng)域評(píng)估，以得出更全面的評(píng)價(jià)。目前對(duì)AD臨床前期SCD人群的特異性生物標(biāo)志物尚存爭(zhēng)議，但已確認(rèn)淀粉樣蛋白沉積會(huì)增加SCD人群發(fā)展成為AD的概率[14]。臨床上檢測(cè)淀粉樣蛋白的方法包括正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層β-淀粉樣蛋白顯像(positron emission com-puted tomography amyloid protein，PET Aβ)和腦脊液β淀粉樣蛋白檢測(cè)，但前者檢測(cè)費(fèi)用昂貴，后者又會(huì)對(duì)患者造成較大的創(chuàng)傷，臨床應(yīng)用有較大限制。但在條件允許的情況下，對(duì)SCD進(jìn)一步的臨床研究還應(yīng)結(jié)合生物標(biāo)志物的檢測(cè)以輔助判斷。本試驗(yàn)初步得出，針刺對(duì)SCD人群的主觀認(rèn)知功能以及記憶、執(zhí)行功能等客觀認(rèn)知功能均有較好療效。提示針刺對(duì)SCD有積極影響，可進(jìn)一步進(jìn)行大樣本的臨床療效觀察和機(jī)制研究。