孕激素及雌激素受體陽性乳腺癌HER-2受體與鉬靶影像學特征及臨床病理學特征的相關性分析

馬質瑩 尚乃艦 蔡妙田 沈 陽 姜智允

近年來，乳腺癌的發(fā)病率逐年上升，發(fā)病率占全身惡性腫瘤的7%～10%，并呈現(xiàn)年輕化趨勢[1]，對患者的生命安全及生活質量都造成了不可預估的傷害。而靶向治療在過去幾年里，在提高乳腺癌生存率方面發(fā)揮了極其重要的作用。其中雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長因子受體2型(HER-2)是評估乳腺癌預后和指導相關治療的首選生物標志物[2]。并且在Killelea等[3]的研究中統(tǒng)計得出最常見的分子亞型是ER+/PR+，另一方面有文獻指出，ER+及PR+亞型無論HER狀態(tài)都比ER-及PR-亞型具有更好的乳腺癌特異性存活[4]，所以本研究主要對ER及PR均陽性乳腺癌患者的鉬靶及臨床病理學特征與HER-2受體關系進行分析，希望能夠通過鉬靶的影像學表現(xiàn)盡早提示臨床相關信息，以期能夠幫助臨床制定治療計劃及對預后的評估。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2017年7月—2017年9月在我院收治入院并經病理明確診斷的111例ER及PR均陽性乳腺癌患者資料，患者性別均為女性，年齡32～81歲，中位年齡54歲，術前通過X線鉬靶檢查進行診斷，所有患者術后病理組織均行免疫組織化學(IHC)分析，其中HER-2過表達者34名，HER-2表達陰性者77名?；颊邫z查前均未受過放療及化療等其他治療，而且均沒有其他原發(fā)惡性腫瘤病史。

1.2 X線鉬靶檢查方法

使用西門子Inspiration全數(shù)字化斷層乳腺鉬靶機，使用全自動曝光控制模式常規(guī)照射雙側乳腺頭尾位(CC)與內外側斜位(MLO)，個別情況可適當加壓及調整照射方位。影像閱片由專門從事乳腺診斷方面的影像科室兩名及以上資深醫(yī)生進行診斷，所使用工作站為高分辨率豎屏顯示器，通過屏幕閱讀方式進行診斷與測量。

1.3 免疫組織化學分析方法

《乳腺癌HER-2檢測指南(2014版)》提供判斷標準，浸潤癌細胞膜HER-2無染色或染色≤10%為0；細胞膜出現(xiàn)微弱染色>10%為1+；弱至中等的完整細胞膜染色>10%或強染色的完整細胞膜≤10%為2+；強而均勻的完整細胞膜染色>10%為3+。本研究乳腺癌患者使用IHC檢測生物指標ER、PR及HER-2，方法為手術乳腺癌組織標本應用4%的中性甲醛固定液固定，石蠟包埋切片在隱去患者相關信息的情況下，由兩名病理學醫(yī)師進行判定。本研究判定0、1+為陰性，2+，3+為陽性或過表達。

1.4 統(tǒng)計學方法

運用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，計數(shù)資料以頻數(shù)和百分比表示，組間比較采用卡方檢驗，連續(xù)性校正卡方檢驗和Fisher精確檢驗，P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 PR及ER陽性乳腺癌患者臨床病理學表征與HER-2過表達關系

PR及ER陽性乳腺癌患者的病灶大小、年齡、病理分型、胎次和哺乳史與HER-2過表達無關(P>0.05)；淋巴結出現(xiàn)轉移的PR及ER陽性乳腺癌患者HER-2過表達陽性率高于淋巴結未出現(xiàn)轉移的患者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(表1)。

表1 臨床病理學表征與HER-2表達關系

2.2 PR及ER陽性乳腺癌患者X線鉬靶征象與HER-2表達關系

2.2.1 X線鉬靶中腫塊相關征象 PR及ER陽性乳腺癌患者的X線鉬靶征象中有無腫塊、腫塊形狀與HER-2過表達無關(P>0.05)；HER-2過表達的PR及ER陽性乳腺癌患者的X線鉬靶征象中腫塊伴鈣化陽性率高于腫塊未伴鈣化者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；PR及ER陽性乳腺癌患者的腫塊邊緣與HER-2過表達有關(P<0.05)(表2)。

表2 X線鉬靶腫塊特征與HER-2表達關系

2.2.2 X線鉬靶中鈣化相關征象 PR及ER陽性乳腺癌患者X線鉬靶中鈣化分布與HER-2過表達無關(P>0.05)；HER-2過表達的PR及ER陽性乳腺癌患者X線鉬靶中出現(xiàn)鈣化陽性率高于未出現(xiàn)鈣化者，顆粒狀鈣化陽性率高于多形性鈣化，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(表3)。

表3 X線鉬靶鈣化特征與HER-2表達關系

2.2.3 X線鉬靶中其他相關征象 PR及ER陽性乳腺癌患者中周圍腺體紊亂與否、乳頭是否內陷、皮膚是否增厚與HER-2過表達無關(P>0.05)；HER-2過表達的PR及ER陽性乳腺癌患者X線鉬靶中血管增粗陽性率高于血管未增粗者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(表4)。

表4 X線鉬靶其他特征與HER-2表達關系

3 討論

乳腺癌已經成為全球范圍內女性癌癥死亡中的主要原因之一，乳腺癌是一種異質性疾病，其具有多樣的影像學表現(xiàn)、組織學及分子生物學分級以及其對應的疾病進展[5]。而乳腺癌中與臨床最密切相關的分子畸變之一是HER-2的過度表達，據(jù)統(tǒng)計15%～25%的浸潤性乳腺癌中可出現(xiàn)HER-2過表達，并與較差預后有關，但是對HER-2靶向治療反應良好[6]。并且根據(jù)Killelea等[3]統(tǒng)計研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌最常見的分子亞型是ER+/PR+，所以本研究將ER及PR限定為陽性，減少研究受到其他因素的影響，從而能準確地通過分析臨床病理學特征及鉬靶的影像學表現(xiàn)來預估乳腺癌的惡性行為。

本研究從兩方面進行分析，其中臨床病理學特征包括腫塊大小、年齡、病理學分型、淋巴結轉移情況、胎次、哺乳史的有無六個指標，X線鉬靶包括腫塊有無、腫塊是否伴鈣化、腫塊形態(tài)、腫塊邊緣、鈣化有無、鈣化形態(tài)、鈣化的分布、血管是否增粗、周圍腺體是否紊亂、皮膚增厚及乳頭內陷情況十一個影像學指標，其中腫塊大小、年齡、病理學分型、胎次、哺乳史的有無、腫塊有無、腫塊形態(tài)、鈣化的分布、周圍腺體是否紊亂、皮膚增厚及乳頭內陷十一個指標與腫瘤組織中HER-2過表達無關，其中大部分與以前的分析研究一致。不一致的觀點主要有，本研究認為腫塊形態(tài)及鈣化的分布與乳腺癌HER-2過表達無關，但有的文章[7]指出對于腫塊形態(tài)及鈣化的分布這兩個X線鉬靶影像學指標，簇狀鈣化多出現(xiàn)在ER+、PR+、HER-2-患者中，段樣鈣化更容易出現(xiàn)于三陽性乳腺癌患者鉬靶中；而且類圓形、分葉狀腫瘤多出現(xiàn)在三陽性乳腺癌中，不規(guī)則腫塊更容易顯示于ER+、PR+、HER-2-型中。分析不一致因素可能是由于所研究患者的樣本量、對HER-2過表達的判定和主觀因素等原因造成。

乳腺癌淋巴結轉移與HER-2過表達均為預后差的獨立因素之一。本研究結果發(fā)現(xiàn)HER-2過表達患者中更容易出現(xiàn)淋巴結轉移，與Tong等[8]的研究所表明的HER-2的高表達促進了淋巴結轉移觀點一致。在Nathanson等[9]的文章中也提到，腫瘤大小、HER-2/neu過表達是淋巴結轉移的獨立預測因子。但姚娟等[10]的報導中也得出淋巴結轉移情況與不同分子亞型之間沒有關系，我們猜測可能是由于對于ER及PR的限定不同，所以導致了不同的結果。

在腫瘤是否伴鈣化與HER-2過表達之間方面，丁茹等[11]的研究顯示腫塊伴鈣化出現(xiàn)于HER-2過表達者幾率高于陰性表達者，結論與本研究一致，而唐傳姬等[12]的文章中則認為鈣化伴腫塊與HER-2過表達無明顯相關性。而本研究中腫塊邊緣方面顯示，在HER-2過表達乳腺癌患者中腫瘤邊緣呈毛刺樣改變者較多，毛刺樣改變是乳腺癌在鉬靶上的典型影像學征象，反映的是腫瘤組織向四周浸潤的深度，更代表著腫瘤的惡性程度。Wang等[13]得出的結果中有伴隨鈣化灶的毛刺狀邊緣腫塊更常見于HER-2表達乳腺癌患者中，這與本研究一致。

在鉬靶中是否發(fā)現(xiàn)鈣化及鈣化形態(tài)與HER-2過表達之間方面，本研究結果是HER-2過表達患者中出現(xiàn)鈣化更常見，在Bullier等人[14]的研究中顯示HER-2過表達與乳腺癌鈣化的顯示相關。在Seo等[15]的文章中得出了鈣化在HER-2/NEU過度表達的癌中更為常見(56%)，都與本研究結果一致。鈣化形態(tài)上，Wang等[16]的報道顯示，HER-2過表達者的細線形態(tài)更為常見。而劉小慶等[7]的研究顯示與乳腺癌HER-2陰性對比，HER-2陽性乳腺癌出現(xiàn)砂礫狀鈣化更多見，與本研究所得出的結果一致。

HER-2過度表達在細胞水平上產生許多影響，包括細胞增殖、細胞存活、移動性和侵襲性增加，其中最重要的是通過增加血管內皮生長因子的產生而導致的新生血管生成[5]，而新生血管的生成在為腫瘤提供血管網、營養(yǎng)及氧氣方面發(fā)揮了有效的作用，本研究分析了血管是否增粗與HER-2過表達之間關系，得出HER-2陽性乳腺癌中更多顯示出血管增粗，可通過血管是否增粗情況反映HER-2表達情況。

綜上所述，ER及PR陽性乳腺癌患者鉬靶中淋巴結轉移情況、腫瘤是否伴鈣化、腫瘤邊緣、鈣化有無、鈣化形態(tài)及血管增粗情況均能在一定程度上反映HER-2表達情況，希望在將來可作為預估乳腺癌生物標志物表達情況的一項檢查之一，為臨床乳腺癌患者治療及評估預后提供方向。