肝癌伴抑郁患者血清CRP、hs-CRP水平變化及其對(duì)預(yù)后的影響

趙鳳娟 王 琪 任贇虹 韋玨伶 黎樂群 趙新華 唐 娟 游雪梅

肝癌位列全球癌癥發(fā)病率第六位，癌癥相關(guān)死亡率第三位[1]。我國肝癌患者大多數(shù)伴有不同程度的肝炎或肝硬化[2]，病情的復(fù)雜性以及不良預(yù)后常使患者并發(fā)抑郁情緒[3]。國內(nèi)外研究顯示，肝癌患者抑郁情緒的發(fā)生率可達(dá)39.2%～66.7%[4-5]。多項(xiàng)研究表明，在不同種疾病伴發(fā)抑郁的患者中C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)水平顯著升高[6-7]。CRP是機(jī)體內(nèi)重要的炎性蛋白因子，在天然免疫過程中發(fā)揮重要的保護(hù)作用，是機(jī)體受到微生物入侵或組織損傷等炎性刺激時(shí)肝細(xì)胞合成的急性時(shí)相蛋白[8]。近年來，CRP與肝癌發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后的關(guān)系受到越來越多的國內(nèi)外學(xué)者關(guān)注[9-11]，更有學(xué)者已從分子層面研究其在體外促進(jìn)肝細(xì)胞癌遷移侵襲的機(jī)制[12]。本研究通過醫(yī)院焦慮抑郁量表-抑郁亞量表(Hospital anxiety and depression scale，HADS-D)、9條目患者健康問卷(9-item patients health questionnaire，PHQ9)評(píng)估251例肝癌肝切除術(shù)患者的抑郁狀態(tài)，旨在探討抑郁對(duì)肝癌患者血清CRP、hs-CRP水平及預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年3月—2017年9月在廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院診斷為肝癌并首次接受肝切除術(shù)的患者251例。術(shù)前采用HADS-D、PHQ-9進(jìn)行調(diào)查，根據(jù)量表評(píng)分分為抑郁組95例和無抑郁組156例，收集患者臨床資料。其中男性215例，女性36例，年齡25～75歲，中位年齡49.22歲；有肝硬化的患者183例，無肝硬化的患者68例；有家族史的患者186例，無家族史患者65例；Child-Pugh A級(jí)137例，B、C級(jí)114例；BCLC分期A期128例，B、C期123例(表1)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)首診肝癌患者，符合歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)制定的肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)無嚴(yán)重心、腦、肺、腎、傳染病等疾??；(3)年齡18～75歲；(4)小學(xué)及以上文化程度；(5)無家族性精神病史，既往無精神疾病史、無意識(shí)障礙，思維正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他部位腫瘤；(2)有自身免疫性疾??；(3)近兩個(gè)月內(nèi)有手術(shù)史；(4)近期有感染征象，如呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染等。

1.3 抑郁狀態(tài)評(píng)估

術(shù)前3天由取得國家心理咨詢師證書的醫(yī)護(hù)人員使用HADS-D和PHQ9量表對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估。HADS-D作為患者抑郁的篩查量表，以8分為臨界值，HADS-D<8分為無抑郁，HADS-D≥8分為存在抑郁?；颊咭钟舫潭鹊膭澐忠訮HQ-9評(píng)分為主：0～4分為無抑郁情緒，5～9分為輕度抑郁，10分及以上者為中重度抑郁。

1.4 樣本采集和檢測

符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究對(duì)象于入院第二天早上抽取空腹靜脈血3 mL，室溫放置30 min，離心提取血清，采用免疫比濁法檢測血清CRP、hs-CRP含量。

1.5 隨訪

通過電話、門診和病歷資料等方式對(duì)患者進(jìn)行13～44.5個(gè)月的隨訪，隨訪截止到2018年10月15日隨訪率為87.25%(219/251)。統(tǒng)計(jì)兩組患者截止時(shí)間為3年的無瘤生存期(DFS)和總生存期(OS)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 納入患者臨床資料

肝功能分級(jí)、BCLC手術(shù)分期及是否存在大血管侵犯與肝癌的中位生存時(shí)間顯著相關(guān)，高肝功能分級(jí)、BCLC分期和大血管侵犯患者的DFS和OS顯著降低(P<0.05)(表1)。

表1 納入肝癌患者臨床資料

2.2 生存分析

隨訪結(jié)果顯示，164例(抑郁組65例，無抑郁組99例)患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，47例(抑郁組22例，無抑郁組25例)死亡。抑郁組患者DFS、OS低于無抑郁組(P<0.05)(圖1)。多因素Cox回歸分析顯示，肝功能分級(jí)、BCLC分期、抑郁是影響肝癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2)。

2.3 抑郁組與無抑郁組間術(shù)前肝功能指標(biāo)的比較

抑郁組患者的血清CRP、hs-CRP、ALT、AST水平均高于無抑郁組(P<0.05)(表3)。根據(jù)患者術(shù)后復(fù)發(fā)情況進(jìn)行亞組分析，無復(fù)發(fā)組抑郁患者僅hs-CRP平均水平顯著高于無抑郁患者，復(fù)發(fā)組中抑郁患者CRP、hs-CRP、ALT、AST平均水平均高于無抑郁組(P<0.05)(圖2)。

表2 肝癌患者預(yù)后影響因素的Cox回歸分析

圖1 抑郁對(duì)肝癌患者預(yù)后影響Figure 1 Effects of depression on prognosis of patients with live cancerNote：A.Effect of depression on disease-free survival in patients with live cancer；B.Effect of depression on overall survival in patients with live cancer

圖2 抑郁患者CRP、hs-CRP、ALT、AST水平與復(fù)發(fā)關(guān)系比較Figure 2 Relationship between serum levels of CRP，hs-CRP，ALT and AST，and relapse in live cancer patients with depressionNote：Total.all patients with live cancer；No Relapse.The patients who did not relapse at last follow-up date；Relapse.Recurrent patients.

2.4 肝癌患者抑郁和生存時(shí)間與術(shù)前ALT、AST和CRP的相關(guān)性分析

Spearman相關(guān)分析顯示，患者抑郁程度與血清CRP、hs-CRP水平呈正相關(guān)(P<0.05)，DFS、OS與血清CRP、hs-CRP水平呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)(表4)。

表3 抑郁組與無抑郁組間術(shù)前肝功能指標(biāo)的比較

表4 抑郁程度及肝癌患者預(yù)后與術(shù)前ALT、AST及CRP相關(guān)性分析

3 討論

CRP是肝細(xì)胞在炎癥反應(yīng)中合成的一種急性反應(yīng)蛋白，直接參與機(jī)體炎癥過程。正常人體內(nèi)含量較低，在機(jī)體出現(xiàn)損傷、炎癥、應(yīng)激及惡性腫瘤狀態(tài)下，血漿CRP水平會(huì)迅速升高，且與機(jī)體損傷程度呈正相關(guān)[13]。Hs-CRP在體內(nèi)低水平亦可被檢測出來，是一種高度靈敏的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，由炎性淋巴因子刺激肝臟和上皮細(xì)胞形成，是反映機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)的精確、客觀指標(biāo)[14-15]。CRP、hs-CRP作為機(jī)體炎性標(biāo)志物，可以激活補(bǔ)體和加強(qiáng)吞噬細(xì)胞的作用，從而清除入侵機(jī)體的病原微生物和損傷、壞死、凋亡的組織細(xì)胞，在天然免疫過程中發(fā)揮重要作用。本研究結(jié)果顯示，肝癌伴抑郁患者血清中CRP、hs-CRP水平顯著高于無抑郁組，提示肝癌患者合并抑郁情緒可能與其體內(nèi)炎癥反應(yīng)增強(qiáng)有一定的關(guān)系，這與其他學(xué)者研究結(jié)果一致[16-17]。原因可能是抑郁等負(fù)性情緒通過神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)影響機(jī)體免疫功能，這些免疫細(xì)胞平衡紊亂又可導(dǎo)致細(xì)胞因子介導(dǎo)的慢性炎癥。

目前，隨著對(duì)惡性腫瘤研究的深入，炎癥與惡性腫瘤的關(guān)系越來越被研究者們廣泛關(guān)注[18-19]。研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體的免疫炎性反應(yīng)是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要病理過程，與預(yù)后不良密切相關(guān)[20]。惡性腫瘤常常伴隨炎癥反應(yīng)，而長期的慢性炎癥也是引起細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化的主要原因。同時(shí)，惡性腫瘤細(xì)胞生長、侵襲鄰近正常組織和腫瘤生長過程中發(fā)生的壞死均會(huì)對(duì)周圍組織及細(xì)胞造成不同程度的損傷，并釋放炎性介質(zhì)導(dǎo)致機(jī)體炎癥反應(yīng)的發(fā)生，反過來炎癥反應(yīng)又會(huì)促使或加強(qiáng)惡性腫瘤細(xì)胞的生長和侵襲，進(jìn)而加快其進(jìn)展，導(dǎo)致預(yù)后不良。本研究結(jié)果顯示，患者DFS、OS與其血清CRP、hs-CRP水平呈負(fù)相關(guān)，這與其他學(xué)者在肝癌、肺癌、乳腺癌等惡性腫瘤方面的研究結(jié)論相一致[21-24]。此外，還有研究表明：肝病患者血清中hs-CRP呈高表達(dá)，且其表達(dá)水平能良好地反映腫瘤的良惡與病變程度[25]。因此我們推測，炎癥反應(yīng)指標(biāo)可以預(yù)測惡性腫瘤患者的預(yù)后。而肝癌患者機(jī)體全身微炎癥狀態(tài)可能會(huì)導(dǎo)致正常細(xì)胞的損傷和機(jī)體免疫功能的失衡，有利于腫瘤細(xì)胞的生長和侵襲[26]。其可能的機(jī)制為腫瘤細(xì)胞和腫瘤相關(guān)因子誘導(dǎo)炎性因子產(chǎn)生，這些炎性因子和趨化因子將會(huì)易化腫瘤生長、浸潤、轉(zhuǎn)移、血管生成，破壞宿主的免疫反應(yīng)。

抑郁情緒可通過下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)的改變，促進(jìn)神經(jīng)內(nèi)分泌改變及炎性因子釋放，導(dǎo)致機(jī)體某些炎癥因子(如CRP、腫瘤壞死因子α等)分泌異常[27]，介導(dǎo)非特異性炎癥反應(yīng)進(jìn)程及免疫活性改變，從而影響惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展[28]。近年來，炎性學(xué)說在抑郁發(fā)生發(fā)展機(jī)制中的作用受到越來越多的關(guān)注[29-30]，相關(guān)研究指出在抑郁、敵視和憤怒等不良心理情緒下，伴隨體內(nèi)去甲腎上腺素水平的升高，血漿CRP也可顯著增加，而且不良心理狀態(tài)越明顯，其血漿CRP水平也越高[31]。本研究結(jié)果表明，抑郁組患者的血清CRP、hs-CRP、ALT、AST水平均顯著高于無抑郁組。原因可能是肝癌患者伴發(fā)抑郁時(shí)，促炎因子與抑郁情緒之間相互作用，形成惡性循環(huán)，破壞體內(nèi)炎癥狀態(tài)的平衡，從而加重患者的肝損傷程度[17]，ALT、AST水平升高，影響患者的預(yù)后。

綜上所述，抑郁情緒可能加重機(jī)體的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致肝癌患者血清CRP、hs-CRP水平升高，CRP是肝癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，肝癌患者早期血清CRP水平可作為預(yù)測其抑郁情緒發(fā)生與否的一項(xiàng)參考指標(biāo)。若肝癌患者伴明顯血清CRP升高，應(yīng)及時(shí)評(píng)估患者抑郁情況，及早發(fā)現(xiàn)其抑郁狀態(tài)，采取積極有效的干預(yù)措施，對(duì)改善患者預(yù)后有非常重要的意義。