系統(tǒng)性炎癥相關(guān)指標(biāo)中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值及血小板/淋巴細(xì)胞比值在根治性切除術(shù)后的胃癌患者的預(yù)后意義

張鳳春 江 鶯 劉照南 閆寧寧 崔洪全 徐迎春

胃癌是嚴(yán)重危害人類健康的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和死亡率分別居全球第5位和第3位[1]。我國是胃癌高發(fā)國家，胃癌發(fā)病率及病死率均僅次于肺癌高居第二[2]，且確診時(shí)往往已是中晚期，缺乏有效全身治療手段，所以手術(shù)仍然是胃癌的主要治療方式之一。但因胃癌患者往往營養(yǎng)狀況差、進(jìn)展迅速、預(yù)后差，因此，圍手術(shù)期死亡率較高，尋找評(píng)估胃癌患者預(yù)后的關(guān)鍵指標(biāo)可能有助于臨床上對(duì)治療方案的選擇。隨著腫瘤生物學(xué)的發(fā)展，腫瘤的發(fā)生與炎癥反應(yīng)相關(guān)性逐漸為人們所重視。近年來文獻(xiàn)報(bào)道，炎癥標(biāo)志物已被應(yīng)用于一些腫瘤的預(yù)后判斷，如格拉斯哥預(yù)后評(píng)分(Glasgow prognostic score，GPS)[3]、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(Neutrophil lymphocyte ratio，NLR)[4]、血小板/淋巴細(xì)胞比值(Platelet lymphocyte ratio，PLR)[5]等均與胃癌患者的預(yù)后相關(guān)，但這些炎癥性評(píng)分指標(biāo)的臨床應(yīng)用尚不廣泛。本研究采用多種炎癥性評(píng)分指標(biāo)對(duì)行根治性手術(shù)的胃癌患者預(yù)后進(jìn)行評(píng)估，并與常規(guī)臨床病理特征及圍手術(shù)期并發(fā)癥狀況進(jìn)行比較，以評(píng)估NLR、PLR是否為胃癌患者簡(jiǎn)單方便、有效的短期和長(zhǎng)期預(yù)后標(biāo)志。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2009年1月—2009年12月在上海仁濟(jì)醫(yī)院收治的經(jīng)手術(shù)、未行新輔助治療、術(shù)后病理證實(shí)為胃癌的臨床及系統(tǒng)性炎癥數(shù)據(jù)完整的患者240例，其中男156例，女84例，平均年齡62.85±11.43歲，范圍23～89歲。所有患者手術(shù)方式均為D2根治術(shù)。病變位置：賁門41例，胃底4例，胃體42例，胃角31例，胃竇116例，殘胃2例，全胃4例。病理分型：低分化腺癌72例，腺癌Ⅰ～Ⅱ級(jí)25例，管狀腺癌50例，印戒細(xì)胞癌22例，粘液腺癌10例，未分化癌7例，鱗癌1例，腺鱗癌1例，混合性癌52例。分級(jí)：G110例，G258例，G388例，G49例，G1-24例，G2-330例。大體分型：隆起型15例，淺表型39例，凹陷型7例，Borrman Ⅰ型1例，Borrman Ⅱ型30例，Borrman Ⅲ型112例，Borrman Ⅳ型27例。根據(jù)AJCC第8版標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行術(shù)后TNM分期。通過門診或住院定期復(fù)查、電話、短信、微信和電子郵件等方式隨訪總生存期(Overall survival，OS)，隨訪截止到2017年12月，隨訪時(shí)間范圍3～108個(gè)月，平均40.62±28.32個(gè)月。

1.2 研究方法

胃癌患者術(shù)前一周內(nèi)檢測(cè)血常規(guī)、生化和C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)。炎癥性評(píng)分指標(biāo)包括NLR、PLR和GPS。NLR、PLR分界值的確定：按照受試者工作特征(Receiver operating characteristic，ROC)曲線確定臨界值；NLR：<2.16為低NLR組，≥2.16為高NLR組；PLR：<125為低PLR組，≥125為高PLR組。GPS：CRP≤10 mg/L+血清白蛋白≥35 g/L計(jì)0分；CRP≤10 mg/L+血清白蛋白<35 g/L或CRP>10 mg/L+血清白蛋白≥35 g/L計(jì)1分；CRP>10 mg/L+血清白蛋白<35 g/L計(jì)2分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩樣本之間的差異采用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。生存分析用Kaplan-Meier乘積極限法，Log-rank檢驗(yàn)比較兩組生存期之間的差別。應(yīng)用COX風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 胃癌患者術(shù)前NLR、PLR與臨床病理因素的關(guān)系

低NLR組(NLR<2.16)125例(52.1%)，高NLR組(NLR≥2.16)115例(47.9%)。低PLR組(PLR<125)123例(51.2%)，高PLR組(PLR≥125)117例(48.8%)。比較兩組患者的年齡、性別、GPS、病變位置、病理類型、組織學(xué)分級(jí)、大體分型、腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)狀態(tài)、TNM分期、脈管癌栓、神經(jīng)浸潤、切緣狀態(tài)、細(xì)胞核相關(guān)抗原(Nuclear associated antigen，Ki-67)、P53(Tumor protein，P53)、表皮生長(zhǎng)因子受體1(Epidermal growth factor receptor 1，EGFR)及表皮生長(zhǎng)因子受體2(Epidermal growth factor receptor 2，HER-2)表達(dá)，結(jié)果顯示高NLR和高PLR組患者年齡大、GPS評(píng)分高、腫瘤浸潤程度深、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多、TNM分期晚(P<0.05)。高NLR組切緣陽性比例高(P<0.05)(表1)。

表1 胃癌患者術(shù)前NLR、PLR與臨床病理特征的關(guān)系

2.2 胃癌患者術(shù)前NLR、PLR與術(shù)后短期并發(fā)癥及長(zhǎng)期預(yù)后的關(guān)系

全組病例240例，術(shù)后74(30.8%)例發(fā)生吻合口出血、胃腸梗阻、肺部感染、腹腔感染、膽道感染等并發(fā)癥，39(16.2%)例術(shù)中失血量大，需要輸血支持。高NLR和高PLR組患者術(shù)中需要輸血比例明顯高于低NLR(74.4%vs. 25.6%，P<0.001)和低PLR組(64.1%vs. 35.9%，P=0.036)，高NLR組具有更多的術(shù)后并發(fā)癥(66.2%vs. 33.8%，P<0.001)。高NLR和高PLR組患者術(shù)后放置胃管、腹腔引流管天數(shù)及總住院天數(shù)均高于低NLR和低PLR組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

至隨訪截止日共有149例患者死亡，31例患者存活，失訪60例。采用Kaplan-Meier過程的乘積極限法檢驗(yàn)NLR、PLR是否和患者OS有關(guān)。單因素分析顯示，年齡、GPS、腫瘤部位、腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、TNM分期、脈管癌栓、神經(jīng)浸潤、NLR和PLR均與胃癌患者術(shù)后OS生存期相關(guān)(P<0.05)；高NLR組和高PLR組的OS低于低NLR和低PLR組(P=0.018和P<0.0001)(表3，圖1)。

表2 胃癌患者術(shù)前NLR、PLR與圍手術(shù)期相關(guān)因素的關(guān)系

2.3 COX回歸分析胃癌患者預(yù)后的影響因素

根據(jù)單因素分析結(jié)果，將年齡、GPS、腫瘤位置、腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況、脈管癌栓、神經(jīng)浸潤、NLR和PLR納入COX多因素分析，結(jié)果顯示GPS(P<0.001，HR=14.545，95%CI：7.773～27.216)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況是影響OS的獨(dú)立預(yù)后因素(P=0.002，HR=2.108，95%CI：1.319～3.369)(表3)。

表3 影響胃癌患者總生存期的單因素及COX多因素分析

圖1 NLR、PLR、GPS和TNM與胃癌患者總生存期的比較Figure 1 Comparison of NLR，PLR，GPS and OS in gastric cancer patients

3 討論

系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、侵襲以及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[6]。炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致機(jī)體免疫功能下降，淋巴細(xì)胞數(shù)量減少和功能缺陷。中性粒細(xì)胞等可通過促進(jìn)血管生成和組織浸潤而影響腫瘤的發(fā)生、侵襲、轉(zhuǎn)移。腫瘤微循環(huán)中血小板也可通過釋放血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等，促進(jìn)腫瘤血行轉(zhuǎn)移[7]。血清中的炎性細(xì)胞和炎性蛋白水平可以反映機(jī)體的炎癥反應(yīng)，如NLR、PLR、GPS評(píng)分等。胃癌NLR、PLR的意義報(bào)道不一致，高NLR不僅是行手術(shù)治療患者總生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)后因素[8]，也與非手術(shù)治療患者的較差預(yù)后相關(guān)[9]。但Xu等[10]的研究提示PLR與胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹膜浸潤及疾病分期有關(guān)，與生存期無關(guān)。目前GPS在胃癌患者中的研究尚少。Zhang等綜合14項(xiàng)研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)，GPS評(píng)分增加與胃部腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移、血管侵犯、脈管癌栓等腫瘤生物學(xué)上的侵襲性相關(guān)[11]，故本研究中綜合分析了NLR、PLR與GPS及常規(guī)可能影響胃癌患者短期及長(zhǎng)期預(yù)后因素。

既往研究對(duì)于胃癌NLR、PLR的界值沒有統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，介于2∶1～5∶1和100∶1～300∶1之間不等。Templeton等[12]進(jìn)行的一項(xiàng)包含胃食管癌的Meta分析中位NLR分界值定義為4.0(1.9～7.2)。Gonda K等的研究中NLR分界值定義為3.0[9]。而Urabe M等研究則將NLR作為連續(xù)性數(shù)值型變量進(jìn)行分析[8]。另一項(xiàng)包含8個(gè)研究的Meta分析中PLR分界值范圍從125到300不一[10]。另有一些研究根據(jù)ROC曲線或中位數(shù)確立分界值[4]，所以，本研究根據(jù)ROC曲線，最后確定NLR=2.16、PLR=125為分界值。

NLR、PLR對(duì)于胃癌的短期預(yù)后價(jià)值，國內(nèi)外的研究鮮有涉及，僅有日本學(xué)者回顧性分析了154例胃癌患者資料，發(fā)現(xiàn)術(shù)前高NLR組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率增高(11.3%vs. 2.7%，P=0.015)，術(shù)中輸血的比例也明顯增高(6.8%vs. 0，P=0.042)[13]。本研究中高NLR和PLR組患者術(shù)中需要輸血比例明顯高于低NLR和PLR組，且高NLR組具有更多的術(shù)后并發(fā)癥，與上述報(bào)道一致。此外，本研究尚發(fā)現(xiàn)高NLR和PLR組患者術(shù)后放置胃管、腹腔引流管天數(shù)及總住院天數(shù)均高于低NLR和PLR組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，尚需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

NLR、PLR對(duì)于胃癌的長(zhǎng)期預(yù)后價(jià)值，國內(nèi)外的研究結(jié)果亦不一致，鮮有研究在同一組患者同時(shí)考量多個(gè)系統(tǒng)性炎癥相關(guān)指標(biāo)。Aldemir等[14]研究表明，對(duì)于接受手術(shù)及術(shù)后輔助化療的早期胃癌患者，NLR不是影響預(yù)后的因素，而對(duì)于進(jìn)展期患者，NLR是影響預(yù)后的因素。Aliustaoglu等[15]研究結(jié)果顯示，根治切除術(shù)后局部晚期胃癌患者術(shù)前NLR是影響總生存期和無病生存期的獨(dú)立預(yù)后因素。Lou等回顧了312例胃癌手術(shù)患者，選取PLR=106為分界值，高PLR者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多，是影響生存的獨(dú)立預(yù)后因素，并聯(lián)合年齡、腫瘤大小、分化程度等組成預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)，在含有89例患者前瞻性研究中得到證實(shí)[16]。另一項(xiàng)日本學(xué)者研究，入組了224例不可手術(shù)進(jìn)展期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移晚期胃癌患者，納入了包括NLR和GPS炎癥因子。發(fā)現(xiàn)NLR而非GPS，是影響患者生存期的獨(dú)立預(yù)后因素[17]。本研究結(jié)果顯示：高NLR和PLR組與臨床病理不良因素相關(guān)，具有相對(duì)更為兇險(xiǎn)的生物學(xué)行為，與其他研究結(jié)果相似。單因素分析結(jié)果提示年齡、GPS、腫瘤部位、腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、TNM分期、脈管癌栓、神經(jīng)浸潤、NLR和PLR均與胃癌患者術(shù)后生存期相關(guān)；COX多因素分析，僅有GPS和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況是影響OS的獨(dú)立預(yù)后因素，考慮可能與本研究中患者例數(shù)偏少、TNM分期偏晚、年齡偏大及合并多種術(shù)后并發(fā)癥有關(guān)。至于NLR與GPS對(duì)于預(yù)后評(píng)價(jià)孰優(yōu)孰劣，也有學(xué)者聯(lián)合NLR與GPS形成新的預(yù)后指數(shù)CNG(Combination of NLR and GPS，CNG)，回顧性分析了1 056例胃癌術(shù)后資料，發(fā)現(xiàn)CNG是影響預(yù)后的獨(dú)立因素[18]。本研究提示系統(tǒng)性炎癥相關(guān)指標(biāo)NLR、PLR和GPS均為重要且簡(jiǎn)單可及的因素，特別是第一次在中國人群證實(shí)其對(duì)于短期內(nèi)預(yù)測(cè)圍手術(shù)期并發(fā)癥等亦有重要意義。但這只是一個(gè)單中心回顧性研究，部分資料記錄的完整性不足，可能影響結(jié)果，所以，尚需擴(kuò)大樣本量或設(shè)計(jì)精良的前瞻性大型隊(duì)列研究來進(jìn)一步確認(rèn)。

綜上所述，NLR、PLR是容易獲得的有效的預(yù)后因素。術(shù)前高NLR、PLR者一般分期較晚，有較高的圍手術(shù)期副反應(yīng)及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，本研究提示NLR、PLR用于術(shù)前評(píng)估有利于提高醫(yī)生對(duì)于高?；颊咛幚淼木X性，將胃癌患者群體劃分出不同的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)組加強(qiáng)規(guī)律的、更嚴(yán)格的隨訪，以期提高患者的療效，最大限度降低治療相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。