影響顱內(nèi)室管膜瘤患者生存和預(yù)后的相關(guān)因素分析*

卞藝穎 陳偉鵬 李戰(zhàn)戰(zhàn) 王穎 霍雷 魏瑞 申良方 洪繼東

室管膜瘤是原發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，通常認(rèn)為其起源于腦室或脊髓中央管的室管膜細(xì)胞。根據(jù)美國中央腦腫瘤注冊中心（central brain tumor reg?istry of the united states，CBTRUS）的資料，室管膜瘤占所有腦腫瘤發(fā)病率的1.8%，占膠質(zhì)性腫瘤的6.8%。室管膜瘤可出現(xiàn)在任意年齡人群中，主要發(fā)生于兒童及青年，0～14歲年齡組占所有腦腫瘤發(fā)病率的5.8%，男性略多于女性［1］。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）2016中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類［2］，室管膜瘤分為Ⅰ～Ⅲ級。Ⅰ級室管膜瘤包括室管膜下瘤和黏液乳頭型室管膜瘤，兩者生長緩慢，通常被認(rèn)為是良性腫瘤。Ⅱ級的室管膜瘤稱為室管膜瘤。Ⅲ級為間變型室管膜瘤。目前手術(shù)是顱內(nèi)室管膜瘤患者的首選治療，根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（national compre?hensive cancer network，NCCN）中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤診治指南推薦，Ⅱ級室管膜瘤術(shù)后殘留和間變型室管膜瘤術(shù)后需行放療，對復(fù)發(fā)的間變型室管膜瘤可以輔助化療。長期以來，對影響室管膜瘤患者生存和預(yù)后的相關(guān)因素研究結(jié)果存在一定爭議。因此有必要分析探討與顱內(nèi)室管膜瘤預(yù)后相關(guān)的因素，分析各因素對患者無進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間的影響，有助于評估患者預(yù)后及指導(dǎo)臨床個(gè)體化治療。

1 材料與方法

1.1 病例來源

收集2008年1月至2018年1月中南大學(xué)湘雅醫(yī)院住院術(shù)后病理確診為顱內(nèi)室管膜瘤的患者276例。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）術(shù)前均行CT或MRI檢查證實(shí)存在顱內(nèi)占位；2）行顯微外科手術(shù)治療切除腫瘤；3）病理證實(shí)室管膜瘤患者，2008年1月至2016年5月病理診斷采用WHO（2007年）中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)，2016年6月及以后采用WHO（2016年）中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)；4）血常規(guī)、肝腎功能基本正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）術(shù)前曾行放化療；2）僅行立體定向活檢證實(shí)未行開顱手術(shù)；3）術(shù)前磁共振或腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)已出現(xiàn)脊髓播散；4）患者既往存在其他顱內(nèi)腫瘤病史；5）無法獲得隨訪資料的患者。中位隨訪時(shí)間76個(gè)月。所有病例的病理分級均遵照WHO（2007年）中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。

1.2 方法

1.2.1 臨床治療方法 由于患者年限跨度久，治療方案更新迅速，以及患者個(gè)體化差異，治療方式有所不同，但主要方式是首選手術(shù)治療，進(jìn)行或不進(jìn)行術(shù)后輔助治療。根據(jù)術(shù)前、術(shù)后MRI和手術(shù)記錄明確患者手術(shù)切除程度。手術(shù)切除99%以上定義為完全切除，手術(shù)切除99%以下定義為次全切除。術(shù)后放療均采用CRT或IMRT治療，Ⅱ級病例照射DT為50～54 Gy，Ⅲ級病例照射DT為58～60 Gy。輔助化療藥物及方案包括：替莫唑胺輔助化療；尼莫司丁輔助化療；環(huán)磷酰胺+長春新堿+依托泊苷化療方案；卡鉑+環(huán)磷酰胺+長春新堿化療方案。

1.2.2 納入分析的變量 單因素和多因素分析變量如下：性別（男/女），年齡（＜18歲/≥18歲），腫瘤部位（幕上/幕下），腫瘤直徑為術(shù)前MRI測量病灶的長徑（＜3 cm/≥3 cm），手術(shù)切除程度（全切/次全切），病理分級（WHOⅡ級/WHOⅢ級），Ki-67指數(shù)（＜10%/≥10%），術(shù)后放療（有/無），術(shù)后化療（有/無）。

1.2.3 隨訪和生存分析 通過門診和電話隨訪，放療后3年以內(nèi)每3個(gè)月復(fù)查1次，3年以后每半年復(fù)查1次，隨訪時(shí)進(jìn)行MRI檢查，MRI檢查原病變部位和其他部位出現(xiàn)新的病灶或殘留腫瘤增大定義為病灶復(fù)發(fā)進(jìn)展?？偵媛剩╫verall survival，OS）指確診顱內(nèi)室管膜瘤至任何原因死亡或截至觀察日期的時(shí)間，無進(jìn)展生存率（progression free survival，PFS）指確診顱內(nèi)室管膜瘤至復(fù)查磁共振發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展的時(shí)間。隨訪截止日期為2018年7月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0進(jìn)行軟件統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用Kaplan-Meier法繪制收集顱內(nèi)室管膜瘤患者的PFS和OS生存曲線；采用Log-rank檢驗(yàn)分別單一變量差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型進(jìn)行多因素分析，分析影響患者PFS和OS的因素。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn)

本研究共收集276例顱內(nèi)室管膜瘤患者，中位發(fā)病年齡12.5歲，其中男性142例（51.4%）、女性134例（48.6%）；年齡＜18歲為169例（61.2%），年齡≥18歲為107例（38.8%）。

2.2 腫瘤相關(guān)特點(diǎn)

腫瘤位于幕上為146例（52.9%），位于幕下為130例（47.1%）；腫瘤直徑＜3 cm為83例（30.1%），直徑≥3 cm為193例（69.9%）；術(shù)后病理報(bào)告分級WHOⅡ級為196例（71.0%），WHO Ⅲ級為80例（29.0%）；術(shù)后病理Ki-67指數(shù)＜10%為168例（60.9%），指數(shù)≥10%為108例（39.1%）。

2.3 臨床治療

手術(shù)切除為全切178例（64.5%），次全切98例（35.5%）；術(shù)后接受放療90例（32.6%），未接受186例（67.4%）；無論其化療方案異同或療程長短，接受過化療87例（31.5%），未接受189例（68.5%），見表1。

2.4 總體生存分析

2.4.1 總體生存情況 至隨訪截止時(shí)間，本研究276例患者中生存140例，死亡136例，死亡原因多數(shù)為疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展，死亡患者中急性心肌梗死3例，顱內(nèi)高壓綜合征14例。3年和5年OS分別為81.9%和65.7%（表2，圖1A）。

2.4.2 無進(jìn)展生存時(shí)間 本研究276例患者中，至隨訪截止時(shí)間無進(jìn)展生存90例，進(jìn)展生存186例。進(jìn)展生存中由于腫瘤原切除部位的進(jìn)展87例，腫瘤顱內(nèi)播散64例，室管膜瘤脊髓播散35例。3年和5年P(guān)FS分別為50.4%和39.4%（表3，圖1B）。

表1 276例顱內(nèi)室管膜瘤患者的一般資料

2.5 單因素分析

腫瘤位于幕上組與腫瘤位于幕下組比較顯示，3年和5年OS差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），3年P(guān)FS分別為37.8%和64.3%（P＜0.001），5年P(guān)FS分別為24.5%和54.0%（P＜0.001）；手術(shù)切除程度為全切組和次全切組比較顯示，3年OS分別為87.5%和71.6%（P＜0.001），5年OS分別為76.2%和44.1%（P＜0.001），3年P(guān)FS分別為63.3%和26.1%（P＜0.001），5年P(guān)FS分別為50.1%和17.9%（P＜0.001）；Ki-67指數(shù)＜10%組和Ki-67指數(shù)≥10%組比較顯示，3年OS分別為86.2%和71.9%（P=0.221），5年OS分別為69.6%和58.3%（P=0.221），3年P(guān)FS分別為60.9%和34.3%（P＜0.001），5年P(guān)FS分別為49.5%和22.1%（P＜0.001）；術(shù)后放療組與未放療組比較顯示，3年OS分別為95.6%和75.2%（P＜0.001），5年OS分別為87.8%和53.4%（P＜0.001），3年P(guān)FS分別為71.1%和40.1%（P＜0.001），5年P(guān)FS分別為55.5%和29.6%（P＜0.001）。

總體來看，腫瘤部位、手術(shù)切除程度、Ki-67指數(shù)、術(shù)后是否放療對于顱內(nèi)室管膜瘤患者的OS和PFS的影響差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.001，圖2，3）。

表2 276例顱內(nèi)室管膜瘤患者總生存率的單因素分析

圖1 276例顱內(nèi)室管膜瘤患者的總生存率和無進(jìn)展生存率

2.6 多因素分析

將本研究中的所有因素：性別、年齡、腫瘤部位、腫瘤直徑、手術(shù)切除程度、病理分級、Ki-67指數(shù)、術(shù)后是否放療、術(shù)后是否化療，均納入Cox多因素回歸分析，采用全變量模型Enter法進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，腫瘤部位、手術(shù)切除程度、Ki-67指數(shù)、術(shù)后是否放療對室管膜瘤患者的OS和PFS差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表4，5）。因此，腫瘤位于幕上、手術(shù)次全切、Ki-67指數(shù)≥10%、術(shù)后不進(jìn)行放療是室管膜瘤患者的獨(dú)立不良預(yù)后因素（P＜0.001）。

表3 276例顱內(nèi)室管膜瘤患者無進(jìn)展生存率的單因素分析

圖2 276例顱內(nèi)室管膜瘤患者總生存率的單因素比較

圖3 276例顱內(nèi)室管膜瘤患者無進(jìn)展生存率的單因素比較

表4 276例顱內(nèi)室管膜瘤患者總生存率的多因素分析

表5 276例顱內(nèi)室管膜瘤患者無進(jìn)展生存率的多因素分析

3 討論

關(guān)于性別、年齡、腫瘤大小對顱內(nèi)室管膜瘤患者OS和PFS的影響研究有一定差異。Metellus等［3］單因素研究表明，OS與患者年齡相關(guān)，與性別無關(guān)。Ye等［4］對單中心49例患者回顧性研究表明，PFS與患者性別、年齡、腫瘤大小均無顯著相關(guān)性，OS與患者性別和腫瘤大小無關(guān)，與患者年齡具有相關(guān)性，患者年齡＜18歲可作為縮短患者總生存時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P=0.047）。Song等［5］研究表明，OS和PFS與患者性別、年齡均無顯著性相關(guān)。本研究表明患者性別、年齡、腫瘤大小對OS（P=0.739，P=0.425，P=0.826）和PFS（P=0.956，P=0.835，P=0.309）的影響差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

顱內(nèi)室管膜瘤的癥狀和體征與腫瘤所在部位有關(guān)，其臨床表現(xiàn)也有一定差異。幕上的室管膜瘤生長緩慢，特點(diǎn)為顱內(nèi)壓升高出現(xiàn)相對較晚，病程可持續(xù)數(shù)年；而幕下的室管膜瘤多生長于第四腦室，容易引起腦脊液回流受阻，從而導(dǎo)致病程早期出現(xiàn)顱內(nèi)壓升高，同時(shí)伴有頭痛、嘔吐、復(fù)視及癲癇等癥狀。腫瘤部位作為影響患者預(yù)后的考慮因素被列入多項(xiàng)研究中，部分研究認(rèn)為幕下室管膜瘤患者的預(yù)后好于幕上室管膜瘤患者，另有研究認(rèn)為腫瘤部位與患者的預(yù)后無顯著性相關(guān)［3，6］。本研究表明，幕下室管膜瘤患者OS和PFS均優(yōu)于幕上室管膜患者，其原因可能是幕下室管膜瘤于病程早期即出現(xiàn)較為明顯的癥狀從而使患者較早治療，降低了帶瘤時(shí)間久而出現(xiàn)顱內(nèi)或脊髓轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。

手術(shù)切除是顱內(nèi)室管膜瘤的基本治療方式，許多研究表明手術(shù)過程中次全切腫瘤是縮短患者OS及PFS的危險(xiǎn)因素。Ye等［4］對單中心49例顱內(nèi)室管膜瘤患者的研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)全切腫瘤與次全切腫瘤的5年P(guān)FS分別是88%和33%，5年OS分別是73%和29%，多因素分析中手術(shù)切除程度也是影響OS和PFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Swanson等［7］對44例顱內(nèi)室管膜瘤的回顧性研究表明，手術(shù)切除范圍是一個(gè)重要的預(yù)后因素，盡一切努力實(shí)現(xiàn)腫瘤的全切除能夠?yàn)榛颊叩腜FS和OS帶來顯著獲益，甚至在某些可行情況下，對于MRI顯示初次手術(shù)未能全切的患者，也可行第二次手術(shù)進(jìn)行腫瘤的完全切除。Metellus等［3］對114例病理分級為Ⅱ級的室管膜瘤患者進(jìn)行回顧性分析后發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與腫瘤不完全切除有關(guān)（P=0.001）。本研究與其結(jié)論一致，提示顱內(nèi)室管膜瘤患者行手術(shù)全切除能明顯延長患者的PFS和OS，在多因素研究中，腫瘤切除程度亦可作為影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素。

大量研究表明室管膜瘤的病理分級與預(yù)后密切相關(guān)：組織學(xué)等級越高，發(fā)生脊髓種植的概率越高［8］，預(yù)后越差［包括OS、無事件生存（event free survival，EFS）、復(fù)發(fā)］［6，9-13］。然而，越來越多的研究挑戰(zhàn)組織學(xué)分級預(yù)測預(yù)后的概念，Song等［5］對成人顱內(nèi)室管膜瘤的研究中并未得到病理分級與患者OS和PFS顯著相關(guān)性的證據(jù)。Phi等［14］認(rèn)為病理分級可作為影響患者PFS的獨(dú)立因素，但對患者OS無顯著影響。本研究表明患者腫瘤病理分級對OS和PFS的影響無顯著性相關(guān)（P=0.297，P=0.482）。

Ki-67是一種由人MKI67基因編碼的蛋白質(zhì)。在其他腫瘤中研究較為廣泛，而在室管膜瘤中的研究較少。其與細(xì)胞的增殖密切相關(guān)，在有絲分裂期以及分裂間期的細(xì)胞中均可檢出Ki-67蛋白，而在有絲分裂停止的細(xì)胞中則無Ki-67蛋白質(zhì)存在。Taka?mi等［15］綜合回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，Ki-67≥10%的患者無進(jìn)展生存時(shí)間明顯低于Ki-67＜10%的患者（P=0.049），因此本研究也將Ki-67指數(shù)選擇10%為臨界值。Wolfsberger等［16］在多因素Cox回歸分析中認(rèn)為Ki-67指數(shù)可獨(dú)立作為預(yù)測患者預(yù)后的因子（P=0.009），在單因素分析中，Ki-67≤20.5%與 Ki-67＞20.5%的患者相比，5年生存率分別為79%和30%，10年生存率分別為76%和19%（P＜0.001）。Phi等［14］對33例小兒幕下室管膜瘤的回顧性研究表明，發(fā)生進(jìn)展的人群初始Ki-67指數(shù)高于未進(jìn)展人群，此單一因素與患者OS無顯著性相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，免疫組織化學(xué)法檢測中Ki-67表達(dá)較高（≥10%）的患者與Ki-67表達(dá)較低（＜10%）的患者相比，無進(jìn)展生存時(shí)間有所縮短，但其表達(dá)高低對總生存時(shí)間的影響差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.221）。多因素分析中，Ki-67高表達(dá)也是影響患者無進(jìn)展生存時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。據(jù)此推測，Ki-67指數(shù)對于判斷患者是否易于復(fù)發(fā)有重要意義，并對是否需要手術(shù)后采取更積極的治療如放療或預(yù)防性的脊髓照射具有一定的參考價(jià)值。

關(guān)于化療對顱內(nèi)室管膜瘤的影響，目前存在較大爭議［17-19］。Gornet等［17］回顧性分析單中心16例復(fù)發(fā)室管膜瘤患者中化療的作用，研究結(jié)果表明以順鉑為基礎(chǔ)的化療較其他化療反應(yīng)率更高，進(jìn)展率更低。而Brandes等［18］對多中心28例復(fù)發(fā)或進(jìn)展室管膜瘤患者的化療作用分析表明，以順鉑為基礎(chǔ)的化療不能給患者帶來PFS或者OS的獲益。Rudà等［19］回顧性分析替莫唑胺應(yīng)用于18例室管膜瘤患者中的作用，研究結(jié)果表明替莫唑胺在既往未使用過化療藥的復(fù)發(fā)室管膜瘤患者中有效，不論病理分級和甲基鳥嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（methylguanine methyltransfer?ase，MGMT）啟動子甲基化狀態(tài)如何，建議手術(shù)和放療治療失敗的患者將替莫唑胺作為一線治療方案。本研究認(rèn)為，化療對患者OS和PFS的改善差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.534，P=0.374）?；熁颊甙ㄐg(shù)后替莫唑胺、以鉑類為基礎(chǔ)或以長春新堿為基礎(chǔ)的化療，由于患者資料年限跨度大，術(shù)后應(yīng)用化療的指征并不固定，患者化療用藥不盡相同，同種化療藥物的應(yīng)用周期也不相同，在本研究分析中無法用統(tǒng)一定性定量的方式進(jìn)行探究，可能造成數(shù)據(jù)有一定偏差。術(shù)后單藥替莫唑胺化療對患者生存的影響有必要做更深入的前瞻性研究。

目前，室管膜瘤的局部放療及全腦全脊髓放療已被提到較高地位。局部放療的目的主要是防止術(shù)后顱內(nèi)局部殘留病灶的復(fù)發(fā)進(jìn)展，對顱內(nèi)室管膜瘤患者行全腦全脊髓放療主要是殺滅腦脊液中的腫瘤細(xì)胞，防止腫瘤的脊髓播散。根據(jù)2018年NCCN指南，顱內(nèi)室管膜瘤患者應(yīng)盡可能行全切治療，其次根據(jù)病理分級，參考術(shù)后MRI結(jié)果和腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查決定下一步治療方案。1）對于Ⅰ/Ⅱ級顱內(nèi)室管膜瘤的患者，行手術(shù)腫瘤全切：①術(shù)后MRI及腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查均為陰性，則考慮局部放療或觀察（若為幕上室管膜瘤）；②術(shù)后MRI檢查發(fā)現(xiàn)有腦、脊髓轉(zhuǎn)移病灶或腦脊液細(xì)胞學(xué)陽性，則考慮全腦全脊髓放療；③術(shù)后MRI示次全切除腫瘤，但未見脊髓轉(zhuǎn)移灶且腦脊液細(xì)胞學(xué)陰性，則考慮再次手術(shù)；2）對于Ⅲ級的顱內(nèi)室管膜瘤，行手術(shù)腫瘤全切：①術(shù)后MRI及腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查均為陰性，則考慮局部放療（無論腫瘤位于幕上或幕下）；②術(shù)后MRI檢查發(fā)現(xiàn)有腦、脊髓轉(zhuǎn)移病灶或者腦脊液細(xì)胞學(xué)陽性，則考慮全腦全脊髓放療；③術(shù)后MRI示次全切除腫瘤，但未見脊髓轉(zhuǎn)移灶且腦脊液細(xì)胞學(xué)陰性，則考慮再次手術(shù)。但對于術(shù)后放療對預(yù)后的影響，各研究機(jī)構(gòu)依然存在差異。Metellus等［3］對114例成人顱內(nèi)室管膜瘤患者進(jìn)行的回顧性研究顯示，放療能使未全切除腫瘤的低級別室管膜瘤患者獲益，對于手術(shù)完全切除的高級別室管膜瘤患者，術(shù)后放療是否能夠獲益需進(jìn)一步研究。Liu等［20］對35例兒童顱內(nèi)室管膜瘤患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，與未接受放療的患者相比，接受放療的患者OS和EFS更為優(yōu)越（P=0.018，P=0.011），該研究還認(rèn)為術(shù)前使用放療患者的OS和EFS優(yōu)于術(shù)后放療者（P=0.049，P=0.014）。Vitanovics等［21］對61例成年顱內(nèi)室管膜瘤患者進(jìn)行回顧性研究后認(rèn)為，對于Ⅱ級顱內(nèi)室管膜瘤，術(shù)后是否放療對患者OS和PFS影響的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.452）。本研究認(rèn)為，術(shù)后行局部放療的患者OS和PFS均優(yōu)于未行放療的患者，可作為影響患者OS和PFS的獨(dú)立因素（P=0.002，P=0.001）。

綜上所述，手術(shù)切除程度、腫瘤部位、Ki-67指數(shù)、術(shù)后是否放療是影響顱內(nèi)室管膜瘤預(yù)后的獨(dú)立因素。盡可能的腫瘤全切或行積極的術(shù)后放療，有助于延長患者的無進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間。腫瘤位于幕上或Ki-67指數(shù)≥10%提示較差的預(yù)后，對該類患者術(shù)后是否需行放療有一定的指導(dǎo)作用。