三藥聯(lián)合化療和單藥拓?fù)涮婵刀€治療小細(xì)胞肺癌的療效和安全性比較

張良 劉顯紅 柳影 白連偉 程穎

肺癌是全球第一大惡性腫瘤，其發(fā)病率及死亡率均居惡性腫瘤首位［1］。小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）約占所有肺癌的13%［2］，是一種高侵襲性腫瘤，生長(zhǎng)迅速，容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后差。盡管SCLC對(duì)一線化療及放療非常敏感，緩解率高，但是幾乎所有的廣泛期小細(xì)胞肺癌及絕大部分的局限期小細(xì)胞肺癌均不可避免地在1年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進(jìn)展，二線治療勢(shì)在必行。SCLC二線化療的療效主要與兩個(gè)因素相關(guān)：一是患者在一線化療時(shí)的療效，二是一線化療結(jié)束距疾病復(fù)發(fā)時(shí)間的長(zhǎng)短［3-5］。根據(jù)這兩種因素又將SCLC分為敏感復(fù)發(fā)型和難治型SCLC。敏感復(fù)發(fā)型SCLC指一線化療疾病完全緩解或部分緩解，疾病復(fù)發(fā)時(shí)間距離末次化療間隔＞90天。難治型SCLC是在一線化療過(guò)程中出現(xiàn)進(jìn)展，或一線化療疾病穩(wěn)定，疾病復(fù)發(fā)時(shí)間距離末次化療間隔＜90天。

拓?fù)涮婵凳悄壳拔ㄒ灰粋€(gè)得到美國(guó)和歐盟批準(zhǔn)，可用于敏感復(fù)發(fā)型SCLC二線治療的藥物。有臨床研究［6-9］顯示二線給予單藥拓?fù)涮婵祷熆梢匝娱L(zhǎng)患者的生存時(shí)間和提高患者生活質(zhì)量，然而單藥拓?fù)涮婵祷煹目陀^緩解率僅為7%～24%，中位生存時(shí)間為25～35周，其療效及生存時(shí)間均遠(yuǎn)低于期望值。探索一種更為有效的二線治療方案極其重要，SCLC與非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）生物學(xué)特性不同，目前尚缺乏有效的靶向治療藥物，免疫療法二線治療SCLC臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，療效尚不明確。對(duì)于敏感復(fù)發(fā)型SCLC，化療目前仍然是二線治療的基石，目前二線化療可選擇的藥物很多，但是其他化療方案的療效均不優(yōu)于拓?fù)涮婵?，因此拓?fù)涮婵祮嗡幓熑匀皇敲舾袕?fù)發(fā)型SCLC標(biāo)準(zhǔn)的二線治療方案。

依托泊苷、伊立替康及順鉑均是SCLC化療的主要藥物，一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)［10］顯示三藥聯(lián)合應(yīng)用其化療的有效性及生存期均明顯優(yōu)于單藥拓?fù)涮婵担档眠M(jìn)一步去探索。因此本研究旨在回顧性分析比較順鉑、依托泊苷、伊立替康聯(lián)合化療方案和單藥拓?fù)涮婵刀€治療SCLC的有效性和安全性，探索符合國(guó)人可能的二線治療方案。

1 材料與方法

1.1 病例資料

篩選2014年9月至2017年9月吉林省腫瘤醫(yī)院住院患者信息，共78例患者符合入選標(biāo)準(zhǔn)，其中42例患者行單藥拓?fù)涮婵祷煼桨浮?6例患者行順鉑、依托泊苷、伊立替康聯(lián)合化療方案?；熃Y(jié)束至復(fù)發(fā)中位時(shí)間拓?fù)涮婵到M5.2（3.9～8.6）個(gè)月，聯(lián)合化療組5.7（4.2～9.0）個(gè)月?；颊吲R床特征見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床特征

1.2 方法

1.2.1 研究設(shè)計(jì) 回顧性分析比較順鉑、依托泊苷、伊立替康聯(lián)合化療組和單藥拓?fù)涮婵祷熃M二線治療敏感復(fù)發(fā)型SCLC的有效性和安全性。

1.2.2 入選和排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn)：1）組織病理學(xué)確診為SCLC；2）ECOG PS評(píng)分0～2分；3）年齡≤75歲；4）根據(jù)RECIST 1.1評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)存在可測(cè)量病灶；5）一線鉑類為基礎(chǔ)雙藥化療或放化療療效為PR或CR且疾病進(jìn)展時(shí)間距離一線化療結(jié)束時(shí)間＞90天；6）血常規(guī)、肝腎功能及心肺功能夠耐受化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）伴有其他病理類型的混合型SCLC；2）伴有癥狀的腦轉(zhuǎn)移；3）大量漿膜腔積液需要反復(fù)處理；4）伴有其他惡性腫瘤或影響患者生存的疾??；5）存在嚴(yán)重不易控制而影響化療的基礎(chǔ)疾病，如高血壓、糖尿病、冠心病等。

1.2.3 化療方案 1）順鉑、依托泊苷、伊立替康三藥聯(lián)合化療組：藥物具體用法：靜脈滴注順鉑25 mg/m2第1天、第8天；靜脈滴注依托泊苷60 mg/m2第1天、第2天、第3天；靜脈滴注伊立替康90 mg/m2第8天，每2周1個(gè)化療周期，連續(xù)給予5個(gè)2周的化療方案或疾病進(jìn)展或毒性不能耐受。2）單藥拓?fù)涮婵到M：藥物具體用法：靜脈滴注拓?fù)涮婵?.5 mg/m2，第1天至第5天，每3周1個(gè)周期，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或毒性不能耐受。

當(dāng)毒性恢復(fù)到1級(jí)（除脫發(fā)外）或基線水平時(shí)，開(kāi)始進(jìn)行下一周期化療。首次出現(xiàn)4級(jí)中性粒細(xì)胞下降時(shí)，下個(gè)周期化療預(yù)防應(yīng)用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子；再次出現(xiàn)4級(jí)中性粒細(xì)胞下降時(shí)，化療藥物劑量下調(diào)20%；首次出現(xiàn)4級(jí)血小板下降或發(fā)熱性中性粒細(xì)胞下降，化療藥物劑量下調(diào)20%；若再次出現(xiàn)4級(jí)毒性反應(yīng)時(shí)繼續(xù)減量20%，最多減量2次，則考慮為不能耐受。

1.2.4 肺癌分期 采用由國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（IASLC）修訂的AJCC TNM分期系統(tǒng)（第七版）和美國(guó)退伍軍人肺癌協(xié)會(huì)（VALG）分期系統(tǒng)兩者相結(jié)合的方法。1）局限期疾病是病變局限于同側(cè)半胸，可安全地包含在一個(gè)放射野內(nèi)；2）廣泛期疾病是病變超出同側(cè)半胸以外，包括惡性胸腔或心包積液或血行轉(zhuǎn)移。

1.2.5 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所普通不良反應(yīng)分級(jí)NCI CTCAE4.0版進(jìn)行。每周期化療藥物應(yīng)用前給予行血常規(guī)、肝腎功能化驗(yàn)、12導(dǎo)聯(lián)心電圖等安全性檢查。

1.2.6 療效評(píng)價(jià)及隨訪 依據(jù)實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1），每2個(gè)化療周期進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，給予胸部、腹部、盆腔CT影像學(xué)檢查，顱內(nèi)有病灶或考慮出現(xiàn)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的患者行頭顱增強(qiáng)MRI檢查，每3～6個(gè)月行全身骨掃描檢查，若患者臨床癥狀加重或根據(jù)病情需要隨時(shí)行影像學(xué)檢查評(píng)估療效。臨床療效分為完全緩解（complete response，CR），部分緩解（partial response，PR），疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（pro?gressive disease，PD）。評(píng)估客觀緩解率（objective re?sponse rate，ORR）和疾病控制率（disease control rate，DCR），ORR為CR+PR所占的比例，DCR為CR+PR+SD所占的比例。治療結(jié)束后，每3～6個(gè)月進(jìn)行一次生存隨訪，隨訪截止日期2018年7月未。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression free survival，PFS）定義為從二線化療開(kāi)始至疾病進(jìn)展的時(shí)間或死亡時(shí)間?？偵鏁r(shí)間（overall survival，OS）定義為從二線化療開(kāi)始至患者死亡或末次隨訪的時(shí)間。PFS和OS生存分析采用Kaplan-Meier法。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療完成情況

兩組78例患者均至少完成1個(gè)化療周期，兩組中均不同程度地出現(xiàn)因4級(jí)中性粒細(xì)胞下降、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞下降、4級(jí)血小板下降等不良反應(yīng)而減量的患者，其中順鉑、依托泊苷、伊立替康聯(lián)合化療組減量16例（44.4%），不能耐受6例（16.7%），單藥拓?fù)涮婵到M減量10例（23.8%），不能耐受4例（9.5%）。拓?fù)涮婵到M和聯(lián)合化療組完成各周期化療的例數(shù)見(jiàn)表2。

2.2 療效評(píng)價(jià)

78例患者均進(jìn)行系統(tǒng)療效評(píng)價(jià)，其中順鉑、依托泊苷、伊立替康聯(lián)合化療組中CR 1例（2.8%），PR 19例（52.8%），SD 9例（25.0%），PD 7例（19.4%），ORR為（55.6%），DCR為80.6%；單藥拓?fù)涮婵到M中無(wú)CR患者，PR 15例（35.7%），SD 17例（40.5%），PD 10例（23.8%），ORR為35.7%，DCR為76.2%。

2.3 生存分析

截止至末次隨訪時(shí)間，聯(lián)合化療組死亡33例患者，生存3例；單藥拓?fù)涮婵到M死亡38例，生存4例。聯(lián)合化療組mPFS為5.3個(gè)月（95%CI 4.3～5.8），mOS為16.3個(gè)月（95%CI：13.8～19.1）；單藥拓?fù)涮婵到MmPFS為3.2個(gè)月（95%CI：2.7～4.0），mOS為13.1個(gè)月（95%CI：10.2～15.4）。聯(lián)合化療組的PFS及OS均要優(yōu)于單藥拓?fù)涮婵祷熃M，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003 0和0.009 7）。PFS及OS生存曲線見(jiàn)圖1。

表2 拓?fù)涮婵到M和聯(lián)合化療組完成各周期化療 （例）

圖1 聯(lián)合化療組和拓?fù)涮婵到MPFS及OS

2.4 不良反應(yīng)

兩組78例患者均至少接受一個(gè)周期的化療藥物，均可評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。聯(lián)合化療組出現(xiàn)1例治療相關(guān)的死亡，死亡原因?yàn)榛熞鸢l(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少導(dǎo)致肺部感染；單藥拓?fù)涮婵祷熃M無(wú)治療相關(guān)的死亡發(fā)生。兩組主要的化療不良反應(yīng)包括白細(xì)胞數(shù)降低、中性粒細(xì)胞數(shù)降低、貧血、血小板計(jì)數(shù)降低、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞數(shù)降低，非血液學(xué)毒性主要有食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉、乏力、發(fā)熱。治療相關(guān)的3級(jí)和4級(jí)的不良事件見(jiàn)表3。

表3 治療相關(guān)的3級(jí)/4級(jí)不良事件 n（%）

3 討論

目前有研究報(bào)道的SCLC二線治療方案主要有化療、靶向治療和免疫治療；四項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)［6-9］顯示，靜脈應(yīng)用拓?fù)涮婵捣桨腐熜?yōu)于最佳支持治療、CAV（環(huán)磷酰胺+阿霉素+長(zhǎng)春新堿）化療方案、口服拓?fù)涮婵捣桨负桶比岜刃欠桨?。三?xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)［11-13］顯示在SCLC二線治療方案中，紫杉醇聯(lián)合卡鉑的ORR為73%，mOS為31周，1年生存率為9%；單藥吉西他濱方案的ORR為0%，SD的患者占11.1%；單藥培美曲塞方案的ORR為2.3%，SD的患者占6.9%。有研究［14-16］顯示應(yīng)用單藥伊立替康或依托泊苷方案治療復(fù)發(fā)SCLC，ORR為16%～47%，中位OS為4.7～8.7個(gè)月，因此伊立替康和依托泊苷被認(rèn)為是治療復(fù)發(fā)SCLC的主要藥物。重復(fù)使用一線化療方案是治療敏感復(fù)發(fā)型SCLC的方法之一，在兩項(xiàng)研究中［17-18］，患者通過(guò)重復(fù)誘導(dǎo)化療方案獲得的ORR為46%和62%，高比例的患者獲得反應(yīng)似乎是由于殘留腫瘤細(xì)胞的化學(xué)敏感性，表明這種方法可能是敏感復(fù)發(fā)型SCLC患者的一種有前景的治療方案。然而，該研究的入組SCLC患者疾病復(fù)發(fā)時(shí)間距離一線化療結(jié)束時(shí)間間隔均在30～34周以上，對(duì)于敏感復(fù)發(fā)型的患者，在初始治療結(jié)束后90天或更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)更為常見(jiàn)，重復(fù)一線化療方案其有效性尚待確定。雖然重復(fù)誘導(dǎo)化療對(duì)于部分敏感復(fù)發(fā)型SCLC患者是有效的，但這種方法在多大程度上有助于提高患者的總生存尚不清楚。

SCLC生物學(xué)特性是基因組學(xué)不穩(wěn)定，突變率很高，靶向治療未能改善患者的預(yù)后，免疫治療能否二線治療復(fù)發(fā)型SCLC尚需進(jìn)一步證實(shí)。在臨床上化療仍然是二線治療SCLC的最主要手段，尤其對(duì)于敏感復(fù)發(fā)型SCLC，單藥拓?fù)涮婵等匀皇敲舾袕?fù)發(fā)型SCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。順鉑聯(lián)合依托泊苷和順鉑聯(lián)合伊立替康化療在SCLC一線治療中顯示了良好的活性，日本一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)［10］比較順鉑、依托泊苷、伊立替康聯(lián)合化療和單藥拓?fù)涮婵刀€治療敏感復(fù)發(fā)型SCLC，兩組的mOS分別為18.2個(gè)月和12.5個(gè)月，聯(lián)合化療組延長(zhǎng)了近6個(gè)月的生存時(shí)間，但是該研究拓?fù)涮婵档膭┝繛?.0 mg/m2，小于標(biāo)準(zhǔn)劑量1.5mg/m2，可能會(huì)影響拓?fù)涮婵到M的療效。本研究為回顧性研究，拓?fù)涮婵涤玫氖菢?biāo)準(zhǔn)劑量1.5 mg/m2，聯(lián)合化療組mPFS 5.3個(gè)月、mOS 16.3個(gè)月，拓?fù)涮婵到MmPFS 3.2個(gè)月、mOS 13.1個(gè)月，聯(lián)合化療組比標(biāo)準(zhǔn)治療組延長(zhǎng)了2.1個(gè)月的PFS和3.2個(gè)月的OS，這對(duì)于晚期SCLC患者來(lái)說(shuō)意義重大。本研究顯示，聯(lián)合化療組和單藥拓?fù)涮婵到M在性別、吸煙狀態(tài)、臨床分期、一線是否行胸部放療、一線化療方案、一線化療療效方面，兩組均有平衡的人數(shù)比例；聯(lián)合化療組患者年齡＜60歲的人數(shù)比例略高，單藥拓?fù)涮婵祷熃M有3例PS評(píng)分2分的患者，而聯(lián)合化療組無(wú)PS評(píng)分2分的患者，聯(lián)合化療組的基線身體狀態(tài)比單藥拓?fù)涮婵到M似乎略好一些。一線化療結(jié)束至疾病復(fù)發(fā)時(shí)間聯(lián)合化療組為5.7個(gè)月，比單藥組5.2個(gè)月略長(zhǎng)一些，總體來(lái)說(shuō)，兩組患者的基線臨床特征基本是平衡的，對(duì)結(jié)果產(chǎn)生的影響較小。在不良反應(yīng)方面，聯(lián)合化療組的血液學(xué)毒性明顯高于單藥拓?fù)涮婵到M，因血液學(xué)毒性發(fā)生藥物減量及不能耐受的比例聯(lián)合化療組更高，聯(lián)合化療組減量比例44.4%、不能耐受比例16.7%，而單藥拓?fù)涮婵到M減量比例23.8%、不能耐受9.5%，該研究聯(lián)合化療組的藥物劑量參照了日本一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)JCOG9507［19］的劑量，聯(lián)合化療組每周低劑量給藥的方式，使藥物劑量相對(duì)更容易調(diào)控，且聯(lián)合化療組藥物減量似乎未對(duì)療效產(chǎn)生明顯的影響，而預(yù)防性應(yīng)用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子能減輕血液學(xué)毒性；在非血液學(xué)毒性方面，聯(lián)合治療組腹瀉的發(fā)生率更高，其他不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、乏力等不良反應(yīng)兩組之間并無(wú)顯著性差異。

綜上所述，順鉑、依托泊苷、伊立替康聯(lián)合化療方案比單藥拓?fù)涮婵弹熜Ц?，可作為敏感?fù)發(fā)型SCLC患者二線化療的備選方案之一。但聯(lián)合化療組血液學(xué)不良事件發(fā)生率更高，應(yīng)進(jìn)一步探索符合中國(guó)患者的合適劑量以及需要前瞻性的Ⅲ期隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)以進(jìn)一步證實(shí)。