子宮發(fā)育異?；颊叩募?xì)胞遺傳學(xué)分析

張憶聰 吳麗華 李星 胡晶晶

(廣東省婦幼保健院 醫(yī)學(xué)遺傳中心，廣東 廣州 511442)

子宮發(fā)育異常是女性生殖系統(tǒng)畸形中最為常見的疾病，發(fā)病率為3%～4%[1]，患者主要臨床表現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng)、不孕或者反復(fù)流產(chǎn)等，對女性身心健康造成較大的影響[2]。本文通過回顧性分析在本院就診的242例子宮發(fā)育異常患者外周血染色體G顯帶核型分析結(jié)果, 探討子宮發(fā)育異常與染色體核型之間的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2015年1月至2019年6月來廣東省婦幼保健院婦科、生殖健康與不孕癥科門診就診的子宮發(fā)育異?；颊?42例。所有患者社會性別均為女性，年齡在15～36，平均年齡29歲，其就診原因包括原發(fā)閉經(jīng)、繼發(fā)閉經(jīng)、多次流產(chǎn)、不孕等。

1.2 方法 常規(guī)抽取患者外周靜脈血5ml，體外培養(yǎng)淋巴細(xì)胞制備染色體，G顯帶核型分析，每例觀察計數(shù)20個細(xì)胞分裂相，分析5個核型，對異常核型者至少分析10個以上分裂相，嵌合需計數(shù)100個核型。染色體多態(tài)性例如9號染色體臂間倒位、染色體著絲粒異染色質(zhì)區(qū)變異、隨體變異等均進行詳細(xì)描述，并歸進正常染色體核型。按照人類細(xì)胞遺傳學(xué)國際命名體制(ISCN 2013)的標(biāo)準(zhǔn)命名核型。

1.3 子宮發(fā)育異常參照美國生殖學(xué)會分類和診斷標(biāo)準(zhǔn) 子宮畸形可分為7型[3]，Ⅰ型：無子宮或幼稚子宮；Ⅱ型：單角子宮或殘角子宮；Ⅲ型：雙子宮；Ⅳ型：雙角子宮；Ⅴ型：縱隔子宮，分為：完全性及不完全性；Ⅵ型：弓形子宮；Ⅶ型：乙烯雌酚相關(guān)子宮畸形等。本文研究的242例患者屬于分類Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅴ型。

2 結(jié)果

242例子宮發(fā)育異?；颊叩募?xì)胞遺傳學(xué)分析結(jié)果中檢出染色體異常者26例，總檢出率為10.74%。

2.1 子宮發(fā)育異常類型與染色體異常關(guān)系 在242例子宮發(fā)育異?；颊咧校裥妥訉m發(fā)育異?；颊哂?5例，20例異常，異常率為21.05%；Ⅱ型子宮發(fā)育異?；颊哂?3例，2例異常，異常率為6.06%；Ⅲ型子宮發(fā)育異常患者有10例，1例異常，異常率為10.00%；Ⅴ型子宮發(fā)育異?；颊哂?04例，3 例異常，異常率為2.88%，詳見表1。

表1 子宮發(fā)育異常類型與染色體異常關(guān)系

2.2 子宮發(fā)育異?；颊咄庵苎旧w核型分析結(jié)果 在26例異常染色體核型中，性染色體異常23例，占88.46%；常染色體異常者3例，占11.54%，各類染色體異常核型和異常率，詳見表2。

表2 242例子宮發(fā)育異?；颊咄庵苎旧w核型分析結(jié)果

3 討論

染色體異常特別是性染色體異常是引起子宮發(fā)育異常重要的原因之一，常導(dǎo)致女性原發(fā)性閉經(jīng)、繼發(fā)性閉經(jīng)、不孕及復(fù)發(fā)性流產(chǎn)等。

3.1 X染色體數(shù)目異常與子宮發(fā)育異常 性染色體數(shù)目或者結(jié)構(gòu)異常均可以導(dǎo)致性腺發(fā)育不全綜合征。Turner綜合征是女性最常見的性染色體疾病，在存活的女性中發(fā)生率為1/2500[4]。據(jù)報道，Turner綜合征主要丟失的是父系來源的X 染色體[5]，臨床表現(xiàn)均有原發(fā)性閉經(jīng)。本研究共檢出核型為45,X 的Turner綜合征6例，其臨床表現(xiàn)包括原發(fā)閉經(jīng)、性腺發(fā)育不良、身材矮小等。檢出45,X嵌合8例，2例45,X/47,XXX/46,XX嵌合(mos 45,X[89]/47,XXX[10]/46,XX[1]、mos 45,X[5]/47,XXX[3]/46,XX[92])；2例45,X/47,XXX嵌合(mos 45,X[81]/47,XXX[19]、mos 45,X[56]/47,XXX[44]；3例45,X /46,XX嵌合(mos 45,X[6] /46,XX[94]、mos 45,X[5] /46,XX[95]、mos 45,X [3]/46,XX[97])；1例mos 46,X,+mar[88]/45,X[12]。嵌合體的形成主要是早期合子中 X 染色體的丟失或有絲分裂時染色體不分離所致。45,X嵌合型的患者臨床表現(xiàn)較單純的45,X有不同程度的減輕，其表型與性腺分化的程度取決于分化過程中體細(xì)胞和生殖細(xì)胞中45,X細(xì)胞與正常細(xì)胞的比值，正常細(xì)胞比值越高越接近正常人的表型。

3.2 X染色體結(jié)構(gòu)異常與子宮發(fā)育異常 X染色體結(jié)構(gòu)異常類型比較多，包括X染色體的長臂等臂、短臂等臂、缺失、平衡易位、環(huán)狀染色體、假雙著絲粒染色體等。本研究發(fā)現(xiàn)7例X染色體結(jié)構(gòu)異常病例，其中1例X長臂等臂染色體46,X,i(X)(q10)及其嵌合1例mos 45,X[80]/46,X,i(X)(q10)[20]；1例X假雙著絲粒染色體46,X,psu idic(X)(q22)；2例45,X/46,X,r(X)嵌合(mos 45,X[74] /46,X,r(X)(p22.3q28)[26]、mos 45,X[66]/46,X,r(X)[33]/46,X,r(X)(p22.3q28)[1]))；1例mos 45,X[79]/46,X,der(X)?r(X)(?;?)[21]；1例mos 47,X,del(X)(q?25),+mar[60〗/46,X,del(X)(q?25)[40〗。Wyss等[6]根據(jù)Turner綜合征的性腺功能、體征及核型之間的關(guān)系， 擬出1個關(guān)于X染色體的“模式圖”，認(rèn)為決定性腺功能的基因存在Xp11與Xq27-Xq28處，決定體征的基因存在 Xp與 Xq21-Xq26處，“關(guān)鍵區(qū)”在Xq13-Xq27片段，如該片段區(qū)域發(fā)生斷裂或者是基因丟失則會導(dǎo)致性腺的發(fā)育障礙。本文6例X染色體結(jié)構(gòu)異常的這些患者由于X染色體的異常情況不同，且異常片段所載基因不同，因此這些患者臨床表型存在差異,但全符合 Turner綜合征的典型癥狀如身材矮小、性腺發(fā)育不全、原發(fā)閉經(jīng)等。

3.3 46,XY女性性發(fā)育異常(disorder of sex development，DSD)與子宮發(fā)育異常 46,XY DSD是性腺性別、染色體性別、或外生殖器表型不一致的一類遺傳性疾病，發(fā)病率約為1/100 000[7]， 其染色體為46,XY， 但社會性別為女性， 有多種遺傳因素參與，臨床異質(zhì)性較大。本研究共檢出2例46,XY 的病例，患者均表現(xiàn)為女性，身材較高 ，原發(fā)性閉經(jīng)，幼稚子宮等。2006年歐洲和美國兒科內(nèi)分泌協(xié)會就46,XY DSD的病因達(dá)成共識[8]，包括以下幾類：① 性腺(睪丸)分化發(fā)育異常：完全性或部分性性腺發(fā)育不良(SRY、SOX9、WT1、SF1、DHH等基因突變)；卵睪DSD；睪丸退化綜合征。② 雄激素合成障礙或功能障礙。③其他： 男性生殖器發(fā)育異常綜合征、 苗勒管永存綜合征等。目前，僅有20%～30% 46,XY DSD的患者有明確的基因診斷，本研究的2例病例的明確基因定位需進一步確認(rèn)。

3.4 常染色體結(jié)構(gòu)異常與子宮發(fā)育異常 本研究發(fā)現(xiàn)1例46,XX,t(11;20)(p11.12;p12)；1例46,XX,inv(15)(q15q25)，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)在常染色體上可能存在一些與性腺發(fā)育有關(guān)的基因，常染色體發(fā)生易位、倒位可能破壞了染色體完整的結(jié)構(gòu)，影響了斷裂點處基因的表達(dá)，如果所受累的基因功能正好與子宮發(fā)育有關(guān)，則會導(dǎo)致患者出現(xiàn)子宮發(fā)育異常的臨床表現(xiàn)，常染色體上是否確實存在和性腺發(fā)育有關(guān)的基因，以及這些基因與子宮發(fā)育異常的關(guān)系還需進一步研究。

3.5 常染色體數(shù)目異常與子宮發(fā)育異常 本研究還發(fā)現(xiàn)1例mos 47,XX,+8[30]/46,XX[70]，患者16歲，因原發(fā)閉經(jīng)、幼稚子宮(其余表型無異常)就診查染色體。多數(shù)的8號三體為嵌合型，嵌合的比例不一，臨床表現(xiàn)多樣，可出現(xiàn)特殊面容、智力低下、語言運動發(fā)育遲緩、各個器官系統(tǒng)發(fā)育畸形等，也可以無任何的臨床表現(xiàn)[9]。8號三體嵌合是否導(dǎo)致本例患者原發(fā)閉經(jīng)、幼稚子宮還需要進一步研究確認(rèn)。

綜上所述，子宮發(fā)育異常是臨床中較為常見的女性先天性生殖器官發(fā)育異常，性染色體異常是導(dǎo)致子宮發(fā)育異常的重要原因之一，本研究發(fā)現(xiàn)Ⅰ型子宮發(fā)育異常的患者染色體異常率高達(dá)21.05%，因此對臨床上診斷為子宮發(fā)育異常的患者應(yīng)及早進行細(xì)胞遺傳學(xué)檢查，以便早期明確病因，從而給予患者最佳治療方案和對其進行生育指導(dǎo)。