增強三氧化二砷抗腫瘤作用及降低其毒性的中藥單體化合物研究

李燕，陳雨晴，李夢媛，張備，屈懷東，閻雪瑩

（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，哈爾濱150040）

增強三氧化二砷抗腫瘤作用及降低其毒性的中藥單體化合物研究

李燕＊，陳雨晴，李夢媛，張備，屈懷東，閻雪瑩#

（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，哈爾濱150040）

目的：為尋找能增強三氧化砷抗腫瘤作用及降低其毒性的中藥單體化合物提供參考。方法：以“三氧化二砷”“中藥”“單體化合物”“抗腫瘤”“增強療效”“降低毒性”“Arsenic trioxide”“Traditional Chinese medicine”“Antitumor”“Increase efficacy”“Attenuate toxicity”等為

，組合查詢2010年1月－2017年2月在PubMed、Web of Science、Elsevier、SpringerLink、中國知網(wǎng)、維普、萬方等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻，對中藥單體化合物增強三氧化二砷的抗腫瘤作用及降低其毒性作用進行綜述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻200篇，其中有效文獻37篇。淫羊藿苷、金絲桃苷、青蒿素、鼠尾草酸、粉防己堿等中藥單體化合物能增強三氧化二砷的抗腫瘤作用，而白藜蘆醇、青蒿素、粉防己堿等中藥單體化合物能降低三氧化二砷的毒性。今后研究重點是探討中藥單體化合物增強三氧化砷抗腫瘤的作用機制，即研究中藥單體化合物增強三氧化砷抗腫瘤作用的信號通路和發(fā)現(xiàn)新的作用靶點。

三氧化二砷；中藥；單體化合物；抗腫瘤；降低毒性

三氧化二砷（Arsenic trioxide，ATO）又名“砒霜”或“鶴頂紅”，是一種劇毒藥。近年來，ATO廣泛用于急性早幼粒細(xì)胞性白血病[1]、肝細(xì)胞癌[2]、食管癌[3]、宮頸癌[4]、肺癌[5]及其他實體瘤的治療。然而，由于ATO具有嚴(yán)重的心臟毒性和潛在的心血管副作用[6]，如引起Q-T間期延長[7]、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速[8]，甚至急性中毒性心肌損害致突然死亡等，且對肝[9]、腎[10]及神經(jīng)系統(tǒng)[11]等具有毒性，導(dǎo)致其在臨床上的應(yīng)用受限。臨床上治療癌癥時，常采取聯(lián)合用藥[12-13]，以提高抗腫瘤效果和降低毒性。大量研究證實，許多中藥單體化合物具有抗腫瘤作用[14-16]。筆者以“三氧化二砷”“中藥”“單體化合物”“抗腫 瘤 ”“ 增 強 療 效 ”“ 降 低 毒 性 ”“Arsenic trioxide”“Traditional Chinese medicine”“Antitumor”“Increase efficacy”“Attenuate toxicity”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2010年1月－2017年2月在PubMed、Web of Science、Elsevier、SpringerLink、中國知網(wǎng)、維普、萬方等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻200篇，其中有效文獻37篇?，F(xiàn)對中藥單體化合物增強ATO抗腫瘤作用及降低其毒性的作用進行綜述，以期為尋找能對ATO增效減毒的中藥單體化合物提供參考。

1 中藥單體化合物增強ATO的抗腫瘤作用

1.1 淫羊藿苷（ICA）增強ATO對人肝癌細(xì)胞的抑制作用

Wang Z等[17]通過細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡、蛋白印跡分析、細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）檢測、核因子κB（NF-κB）活性分析等試驗證明了ICA具有增強ATO抗人肝癌細(xì)胞活性的能力。通過MTT試驗檢測細(xì)胞活力時發(fā)現(xiàn)，ICA和ATO聯(lián)用時能明顯抑制人肝癌細(xì)胞SMMC-7721和HepG2的生長。1、2 μmol/LATO孵育人肝癌細(xì)胞SMMC-7721 24 h后，細(xì)胞存活率分別減少了20%、29%；而ATO和ICA聯(lián)用能使人肝癌細(xì)胞SMMC-7721的活力減少到22%（10 μmol/L ICA+1 μmol/LATO）和11%（10 μmol/L ICA+2 μmol/LATO）。用ATO、ICA或ATO+ICA處理人肝癌細(xì)胞HepG2時可得到相似的結(jié)果。通過流式細(xì)胞儀檢測人肝癌細(xì)胞SMMC-7721和HepG2分別用ATO、ICA、ATO+ICA和不加藥培養(yǎng)基孵育12 h后凋亡情況發(fā)現(xiàn)，與不加藥比較，1 μmol/LATO可輕微地增加人肝癌細(xì)胞HepG2凋亡率（P＞0.05）；2 μmol/LATO+10 μmol/L ICA可使細(xì)胞凋亡率增加到63.7%（P＜0.05），且ATO+ICA組細(xì)胞凋亡率較不加藥組增加12倍，較ATO組增加6.2倍。據(jù)報道，ICA通過ROS/c-Jun氨基末端激酶依賴的線粒體途徑誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞調(diào)亡[18]。Gu SY等[19]研究顯示，細(xì)胞內(nèi)ROS水平增加時，肝癌細(xì)胞對ATO變得更敏感，提示ROS的產(chǎn)生能激活氧化應(yīng)激通路并且觸發(fā)線粒體調(diào)亡通路。與ATO比較，ICA能增加人肝癌細(xì)胞SMMC-7721內(nèi)ROS水平（P＜0.05），而ATO+ICA能顯著地增加人肝癌細(xì)胞SMMC-7721內(nèi)ROS水平。NF-κB為細(xì)胞質(zhì)中重要的壓力誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡轉(zhuǎn)錄因子，據(jù)報道，抑制NF-κB的活性可增強ATO對宮頸癌、白血病及肝癌的抗腫瘤作用[20-22]。與對照組比較，ATO+ICA能顯著抑制NF-κB活性，而ATO對NF-κB活性無明顯影響。利用肝癌小鼠模型檢測ICA聯(lián)合ATO的抗腫瘤活性時發(fā)現(xiàn)，ICA能增強ATO的細(xì)胞毒性，即聯(lián)合應(yīng)用上述藥物可減少ATO的劑量、減輕ATO的毒副作用。這表明ICA通過降低肝癌細(xì)胞的存活率、增高細(xì)胞凋亡率、提高細(xì)胞內(nèi)ROS水平、抑制NF-κB活性等途徑增強ATO對人肝癌細(xì)胞的抑制作用。

1.2 金絲桃苷（Hyp）增強ATO對急性髓系白血?。ˋML）細(xì)胞的抑制作用

Zhang F等[23]分別用4組不同濃度的ATO（0、1、2、5 μmol/L）和Hyp（0、10、20、50 μmol/L）處理人髓系白血病細(xì)胞HL-60 48 h，膜聯(lián)蛋白Ⅴ-異硫氰酸熒光素/碘化丙啶（AnnexinⅤ-FITC/PI）雙重染色，用流式細(xì)胞儀觀察。結(jié)果，當(dāng)ATO的濃度一定時，AML細(xì)胞凋亡率隨Hyp濃度的升高而增大，表明Hyp能增強ATO對AML細(xì)胞的抑制效果，且呈劑量依賴型。

1.3 青蒿素（ART）增強ATO對人肺癌、宮頸癌細(xì)胞的抑制作用

楊森[24]將人宮頸癌細(xì)胞HeLa分別用ART（320 μmol/L）、ATO（2 μmol/L）、ART+ATO（320 μmol/LART+2 μmol/LATO）和不加藥培養(yǎng)基孵育24 h，采用AnnexinⅤ-FITC/PI雙重染色法于流式細(xì)胞儀上進行熒光檢測，得出相應(yīng)的調(diào)亡率。結(jié)果，不加藥的對照組細(xì)胞調(diào)亡率為2.165%，ATO組為5.68%，ART組為5.93%，ART+ATO組則增加到22.1%。楊森[24]將人肺癌細(xì)胞A549分別用 ART（80、160、320 μmol/L）、ATO（2、4、8 μmol/L）、ART+ATO（80 μmol/L ART+2 μmol/L ATO、160 μmol/L ART+4 μmol/LATO、320 μmol/LART+8 μmol/LATO）孵育24 h，用吖啶橙染色以檢測細(xì)胞的凋亡和壞死情況。結(jié)果，凋亡細(xì)胞的數(shù)量隨ART和ATO劑量的增大而顯著增加，ART與ATO聯(lián)用時凋亡和壞死的腫瘤細(xì)胞數(shù)量明顯比單用ATO時多（P＜0.05），表明ART通過促進腫瘤細(xì)胞凋亡和壞死以達到增強ATO抑制腫瘤細(xì)胞的目的。

1.4 鼠尾草酸（CA）增強ATO抗急性早幼粒細(xì)胞性白血?。ˋPL）的作用

Li H等[25]首先將APL細(xì)胞NB4接種于重癥聯(lián)合免疫缺陷（SCID）小鼠中，隨后設(shè)計了4組，分別為對照組和3個給藥組（CA、ATO、CA+ATO），用流式細(xì)胞儀觀察發(fā)現(xiàn)，APL細(xì)胞NB4被停滯在G1期，ATO組和CA組G1期細(xì)胞百分比分別為（46.4±6.47）%和（51.0±3.54）%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而ATO+CA組G1期細(xì)胞百分比為（75.2±8.53）%。凋亡試驗結(jié)果顯示，CA組細(xì)胞凋亡率為（13.2±3.19）%，ATO組為（58.2±5.97）%，而ATO+CA組為（76.2±4.87）%（P＜0.01）。免疫組織化學(xué)分析顯示，ATO的抗瘤作用是通過上調(diào)Caspase-3、PTEN和p27等蛋白表達實現(xiàn)的[26-27]。腫大的淋巴結(jié)的病理切片可用于反映裂解的Caspase-3、PTEN和p27蛋白，當(dāng)細(xì)胞染色呈棕黃色時表明這3種蛋白為陽性表達。與對照組比較，ATO+CA組這3種蛋白陽性表達的細(xì)胞數(shù)比CA組或ATO組高。蛋白印跡分析結(jié)果顯示，與對照組比較，給藥組裂解的Caspase-3、PTEN和p27蛋白呈高表達，其中ATO+CA組這3種蛋白表達最高。與ATO組或CA組比較，ATO+CA組小鼠的存活時間最長，為（62.0±5.02）d，SCID/NB4小鼠存活時間顯著提高（P＜0.05）。這表明CA通過使白血病細(xì)胞停滯在G1期，增加細(xì)胞凋亡率，促進裂解的Caspase-3、PTEN和p27蛋白高表達等途徑使ATO具有更強的抗APL作用。

1.5 粉防己堿（TET）增強ATO對人肺癌、宮頸癌、肝癌細(xì)胞的抑制作用

Chen YR 等[28]分別用 TET（1、2、4、6、8 μmol/L）、ATO（1、2、4、7、10 μmol/L）和TET+ATO（1 μmol/LTET+1 μmol/L ATO、2 μmol/L TET+2 μmol/L ATO、4 μmol/L TET+4 μ mol/L ATO、6 μ mol/L TET+7 μmol/L ATO、8 μmol/L TET+10 μmol/LATO）孵育人肺癌細(xì)胞A549、人肝癌細(xì)胞HepG2、人宮頸癌細(xì)胞HeLa 48 h。MTT法檢測細(xì)胞活力發(fā)現(xiàn)，這3種細(xì)胞系對每個濃度的TET、ATO都敏感，且細(xì)胞抑制率呈濃度依賴性關(guān)系；而TET與ATO聯(lián)用時細(xì)胞抑制率更高（P＜0.05）。進一步的研究顯示，TET可增強ATO誘導(dǎo)的防治惡性腫瘤細(xì)胞擴散的能力（P＜0.05），且呈劑量和時間依賴關(guān)系。采用熒光顯微鏡檢測和流式細(xì)胞儀分析評估ATO和TET聯(lián)用效果發(fā)現(xiàn)，與ATO組比較，ATO+TET組會產(chǎn)生更多凋亡和壞死的人肝癌細(xì)胞HepG2，且壞死細(xì)胞比凋亡細(xì)胞多，表明TET通過抑制腫瘤細(xì)胞生長、防止惡性細(xì)胞擴散、促進腫瘤細(xì)胞凋亡和壞死等途徑增強ATO的抗腫瘤作用。

1.6 其他中藥單體化合物增強ATO抗腫瘤作用

白藜蘆醇（RES）[29]、高三尖杉酯堿[30]和褐藻多糖硫酸酯[31]等中藥單體化合物也具有增強ATO抗原發(fā)性白血病、人多發(fā)性骨髓瘤的作用。

2 中藥單體化合物降低ATO的毒性作用

2.1 RES降低ATO誘導(dǎo)的心臟毒性和神經(jīng)毒性

據(jù)報道，心肌損傷或壞死時心肌酶有不同程度的升高[32]。Zhang WQ等[33]進行了生化分析以測定血清中心肌酶的含量，即乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）。結(jié)果顯示，與對照組比較，ATO組心肌酶從心肌細(xì)胞中釋放的含量顯著增加（P＜0.05）；而ATO+RES組較ATO組心肌酶的含量顯著降低（P＜0.05），且RES對心肌酶的含量無顯著影響。Charununtakorn ST 等[34]在檢測 ROS、8-羥基脫氧鳥苷（8-OHdG）、還原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽（GSH/GSSG）時發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，ATO組大鼠心臟中ROS、8-OHdG的含量顯著增加，而ATO+RES組這些改變部分減弱，且可顯著性逆轉(zhuǎn)ATO引起的GSH/GSSG百分比降低。這表明當(dāng)ROS、8-OHdG的含量與GSH/GSSG的百分比增加時，可導(dǎo)致嚴(yán)重的組織學(xué)改變，包括肌原纖維受損、心肌細(xì)胞壞死。取心肌組織勻漿以評價RES對ATO誘導(dǎo)的心肌病的作用。結(jié)果，與對照組比較，ATO組大鼠心臟心肌細(xì)胞壞死且肌原纖維受損；ATO+RES組大鼠出現(xiàn)的心臟結(jié)構(gòu)異?，F(xiàn)象可部分減輕，且僅出現(xiàn)輕微的心肌出血現(xiàn)象；RES組大鼠心肌無明顯改變。通過原子熒光光譜系統(tǒng)檢測心臟中砷的蓄積量，結(jié)果，與ATO組比較，RES+ATO組心臟中砷的蓄積量顯著降低（P＜0.05）。據(jù)報道，心臟功能異常與心臟組織中鈣離子含量的升高有關(guān)[35]。對心臟中鈣離子的含量進行計算并評價ATO誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)鈣離子的蓄積，結(jié)果RES可顯著抑制ATO誘導(dǎo)的鈣離子蓄積（P＜0.05）。這表明RES通過減少心肌酶的釋放，降低ROS、8-OHdG的含量和GSH/GSSG的百分比，預(yù)防心臟結(jié)構(gòu)異常，減少心臟中砷和鈣離子的蓄積量等途徑抑制了ATO誘導(dǎo)的心臟毒性。

此外，Chen CZ等[36]檢測了人支氣管上皮細(xì)胞內(nèi)ROS的水平、超氧化物歧化酶的活性、脂質(zhì)過氧化的程度、DNA損傷的程度、染色體斷裂的情況，并評估了細(xì)胞凋亡情況。結(jié)果顯示，RES可通過維持GSH平衡和抑制細(xì)胞凋亡等途徑抑制ATO誘導(dǎo)的氧化損傷。Cheng Y等[11]通過分析GSH水平和GSH/GSSG百分比、測定大腦皮層中ROS水平和總砷、形態(tài)學(xué)檢查等發(fā)現(xiàn)，RES可上調(diào)抗氧化酶活性，減少ATO誘導(dǎo)的ROS和丙二醛的生成，逆轉(zhuǎn)ATO誘導(dǎo)的GSH水平及GSH/GSSG百分比的降低，以及減少砷在大腦皮質(zhì)中的積累。這表明RES對ATO引起的神經(jīng)損傷有保護作用。

2.2 TET逆轉(zhuǎn)ATO誘導(dǎo)的心臟組織細(xì)胞受損

陳悠然[37]給小鼠ip ATO后觀察心電圖變化時發(fā)現(xiàn)，小鼠Q-T間期延長，出現(xiàn)心房纖顫、心室顫動，而TET+ATO組小鼠Q-T間期比ATO組短，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；心房纖顫、心室顫動有所緩解。ATO組小鼠AST及丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）含量都大幅度提高，而TET+ATO組小鼠AST和ALT含量均比ATO組顯著降低。與對照組比較，TET組小鼠心臟組織細(xì)胞排列整齊、結(jié)構(gòu)完整且沒有變性和壞死；ATO組小鼠大量炎癥細(xì)胞聚集、心臟組織細(xì)胞排列紊亂且肥大變性，表明心肌細(xì)胞已經(jīng)產(chǎn)生病變；而TET+ATO組小鼠的炎癥和變性細(xì)胞較ATO組少，且心臟組織細(xì)胞排列整齊，表明TET可逆轉(zhuǎn)ATO誘導(dǎo)的心臟組織細(xì)胞受損。

2.3 ART降低ATO誘導(dǎo)的心臟毒性

楊森[24]通過心電圖記錄、標(biāo)本采集、血清中LDH含量的分析、小鼠心臟組織的蘇木素伊紅和脫氧核糖核苷酸末端轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的缺口末端標(biāo)記染色分析、免疫組化法測定小鼠心臟組織Caspase-3的表達等，證明了ART可通過縮短Q-T間期、降低血清LDH活性、抑制心肌細(xì)胞病變、增加心肌細(xì)胞Caspase-3表達、抑制心肌細(xì)胞凋亡等途徑降低ATO誘導(dǎo)的心臟毒性。

3 結(jié)語

綜上所述，ICA、Hyp、ART、CA、TET等中藥單體化合物均能增強ATO的抗腫瘤作用，而RES、TET、ART等中藥單體化合物均能降低ATO的毒性。這可能是由于中藥單體化合物增強了ATO對腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、轉(zhuǎn)移以及腫瘤血管形成等關(guān)鍵步驟的抑制作用。這一發(fā)現(xiàn)為其他化療藥增強抗腫瘤效果、降低毒性提供了啟發(fā)，也拓寬了中藥單體化合物在臨床上的應(yīng)用。針對以上問題，建議未來的研究重點應(yīng)是中藥單體化合物增強ATO抗腫瘤作用的機制探討，即研究中藥單體化合物增強ATO抗腫瘤作用的信號通路和發(fā)現(xiàn)新的作用靶點。

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（編輯：余慶華）

R961.1

A

1001-0408（2017）25-3582-05

2016-10-17

2017-02-25）

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.25.33

＊碩士研究生。研究方向：緩控釋制劑、中藥體內(nèi)代謝、中藥新藥研發(fā)。電話：0451-87266988。E-mail：3092904188@qq.com

#通信作者：教授，博士。研究方向：緩控釋制劑、中藥體內(nèi)代謝、中藥新藥研發(fā)。電話：0451-87266988。E-mail：15159267@qq.com