肝細(xì)胞癌多次動(dòng)脈栓塞治療后對(duì)肝移植預(yù)后的影響

王 營(yíng)，杜英東，于建秀，張豪潔，吳 偉，姜 璐，趙 亮，楊 強(qiáng)，王 曉

在肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者等待肝移植的過(guò)程中，經(jīng)動(dòng)脈介入栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）是防止患者等待移植時(shí)從等待列表中剔除及提高移植后生存率最常用的措施［1］。但是多次TACE治療對(duì)于等待肝臟移植（liver transplantation，LT）的患者的腫瘤壞死、復(fù)發(fā)及移植后的生存等方面的影響仍缺乏進(jìn)一步的研究。該研究的目的是評(píng)估多次TACE治療后對(duì)腫瘤壞死、復(fù)發(fā)及肝移植后總體生存率的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 以2003年1月—2012年6月因HCC行TACE治療后施行肝移植的84例患者為研究對(duì)象。其中男 62例（73.8%），女 22例（26.2%），第一次接受TACE治療的平均年齡為（57±8）歲。所有患者術(shù)前均行AFP、B超、增強(qiáng)CT、MRI、ECT檢查明確診斷并排除肝外病變，術(shù)后經(jīng)病理確診。術(shù)式：經(jīng)典原位肝臟移植69例，背馱式肝臟移植5例。所有供體均為尸體供肝。血清肝炎病毒陽(yáng)性者予以拉米夫定或恩替卡韋口服，同時(shí)肌肉注射乙型肝炎免疫球蛋白。

1.2 肝臟移植的適應(yīng)證 在移植等待前，每一例患者都要經(jīng)過(guò)中心多學(xué)科協(xié)作組進(jìn)行正確評(píng)估，移植前影像學(xué)提示符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)（1個(gè)結(jié)節(jié)≤5 cm或2～3個(gè)結(jié)節(jié)，每個(gè)結(jié)節(jié)直徑<3 cm）。所有患者都經(jīng)過(guò)系列影像學(xué)檢查包塊，胸腹部CT或MRI檢查，至少3個(gè)月一次，排除血管侵犯或肝外疾病，行骨掃描以排除骨轉(zhuǎn)移。每例患者應(yīng)進(jìn)行如下常規(guī)隨訪：（1）確定臨床狀態(tài)；（2）進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查；（3）臨床實(shí)驗(yàn)及影像評(píng)估每月1次，根據(jù)臨床醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)決定增加的頻率。每例患者在等待列表的狀態(tài)時(shí)每2周被評(píng)估一次，以保持最新的影像學(xué)及等待列表狀態(tài)。

1.3 術(shù)前TACE方案及再治療策略 TACE經(jīng)股動(dòng)脈途徑進(jìn)行：選擇性的腹腔動(dòng)脈及腸系膜上動(dòng)脈造影以明確肝動(dòng)脈解剖，選擇性地插入導(dǎo)管，在X線引導(dǎo)下注入化療栓塞藥物，直至腫瘤血供被證實(shí)已經(jīng)停滯，然后進(jìn)行肝動(dòng)脈造影明確栓塞的范圍?；颊哌M(jìn)行TACE治療1個(gè)月后常規(guī)進(jìn)行影像學(xué)檢查 （胸片、CT成像及腹部增強(qiáng)CT或增強(qiáng)MRI），以評(píng)估病變治療后的放射學(xué)反應(yīng)及排除疾病復(fù)發(fā)。如果腫瘤保持活性的證據(jù)或肝內(nèi)復(fù)發(fā)被證實(shí)，患者具有良好的肝功及臨床狀態(tài)，可行進(jìn)一步的TACE治療。

1.4 手術(shù)治療 患者均行原位肝臟移植（經(jīng)典原位肝臟移植或背馱式肝臟移植）。移植后患者均接受標(biāo)準(zhǔn)的免疫抑制治療，包括他克莫司，短時(shí)間的霉酚酸酯（2個(gè)月）和短期的激素治療（一般1個(gè)月）。最后行他克莫司單一治療。

1.5 病理學(xué)檢查 所有的病肝均由同一病理專家進(jìn)行評(píng)估，包括：標(biāo)本的固定以及后續(xù)的切片的制作、腫瘤的位置、最大直徑、邊緣的類型、組織分化程度，腫瘤的壞死衛(wèi)星灶及宏觀和微觀的血管侵犯［2］。在該研究中，腫瘤完全壞死病理報(bào)告為100%，若無(wú)壞死則為0%，其他的則為部分壞死。腫瘤的尺寸根據(jù)結(jié)節(jié)的最大徑進(jìn)行報(bào)告。對(duì)于完全壞死的結(jié)節(jié)不報(bào)分化程度。當(dāng)患者具有多發(fā)病灶時(shí)，每1例患者只報(bào)告最壞的腫瘤特征，每一個(gè)結(jié)節(jié)均報(bào)告組織結(jié)果的分析。

1.6 肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的評(píng)估 肝移植后第一年每3個(gè)月一次胸部及腹部CT掃描，第二年每6個(gè)月一次.如果懷疑有HCC復(fù)發(fā)，應(yīng)增加額外的影像學(xué)檢查，如果發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)的時(shí)間和位置應(yīng)予記錄。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 數(shù)據(jù)處理采用SPSS 16.0軟件。連續(xù)變量以均數(shù)和區(qū)間來(lái)表示，組間的比較以非參數(shù)檢驗(yàn)來(lái)評(píng)估。分類變量比較行χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。等待時(shí)間指從HCC確診至肝臟移植的時(shí)間?？傮w生存期是指肝移植后和死亡之間的時(shí)間間隔。Kaplan-meler法繪制生存曲線，Logrank檢驗(yàn)進(jìn)行比較，所有變量以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

所有患者在LT前均接受了TACE治療。平均等待時(shí)間為 （7.3±5）個(gè)月。84例患者中有2例（2.4%）經(jīng)過(guò)第二次TACE治療發(fā)生了失代償。48例（57.1%）發(fā)生了栓塞后并發(fā)癥（短暫的發(fā)熱、腹痛和惡心），對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，無(wú)后遺癥的發(fā)生，沒(méi)有其他并發(fā)癥或與操作相關(guān)的死亡發(fā)生。移植前腫瘤結(jié)節(jié)的最大徑、移植前甲胎蛋白的水平、HCC診斷至LT的時(shí)間與LT后腫瘤的復(fù)發(fā)有關(guān)，詳見(jiàn)表1。

2.1 病肝切除后的病理學(xué)檢查結(jié)果84例患者共計(jì)113個(gè)結(jié)節(jié)，68例患者（80.9%）只有單個(gè)結(jié)節(jié)，對(duì)于有多個(gè)結(jié)節(jié)的患者，在病理學(xué)檢查時(shí)觀察病理表現(xiàn)最差的腫瘤特征。113個(gè)結(jié)節(jié)均為HCC結(jié)節(jié)，出現(xiàn)不同程度的壞死，腫瘤結(jié)節(jié)的數(shù)目及直徑被發(fā)現(xiàn)與腫瘤壞死有關(guān)。單個(gè)結(jié)節(jié)或結(jié)節(jié)>3 cm更傾向于顯示完全或部分壞死（分別P=0.001和P=0.019）每一個(gè)結(jié)節(jié)TACE治療的次數(shù)與腫瘤壞死無(wú)關(guān) （表2）。所有患者中微血管侵犯9例（10.7%），有衛(wèi)星灶8例（9.5%），血管侵犯、衛(wèi)星灶的出現(xiàn)更易出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

2.2 肝移植后總體生存率及腫瘤復(fù)發(fā)情況 所有的84例HCC 中，15例（17.9%）在研究期內(nèi)死亡，平均生存期 102.8 個(gè)月（95%CI=94.9～110.8 月），1、3、5年的生存率為91.7%，88.1%，82.1%。HCC的診斷至LT≤6個(gè)月的患者生存期縮短，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表4。腫瘤的病理學(xué)特征（包括多發(fā)結(jié)節(jié)、血管侵犯、衛(wèi)星灶的出現(xiàn)等），與生存期縮短有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的相關(guān)性（表5）。

表1 TACE術(shù)后患者肝移植前相關(guān)變量與腫瘤復(fù)發(fā)關(guān)系

表2 肝腫瘤結(jié)節(jié)的病理檢查特征與腫瘤壞死的關(guān)系

表3 肝移植術(shù)后病肝病理學(xué)檢查相關(guān)變量與腫瘤復(fù)發(fā)關(guān)系

表4 肝移植前各項(xiàng)變量對(duì)移植術(shù)后患者生存率的影響

3 討論

LT是早期不可切除HCC治療方式的優(yōu)先選擇，但是許多文獻(xiàn)關(guān)于LT的最佳腫瘤標(biāo)準(zhǔn)的選擇、HC患者最好的分配政策及患者等待LT期間局部新輔助化療的應(yīng)用仍存在爭(zhēng)議。在米蘭標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)，LT取得了優(yōu)秀的結(jié)果，5年存活率＞70%，復(fù)發(fā)率＜20%［2］。LT治療HCC最主要的困境是日漸不足的供體，已導(dǎo)致等待列表上HCC和非HCC患者等待時(shí)間的延長(zhǎng)和剔除率的增加［1］。因?yàn)槟[瘤的進(jìn)展，導(dǎo)致了HCC患者退出的發(fā)生［3］。有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤＞3 cm，有較高的剔除率，對(duì)于等待LT的HCC患者，防止從列表剔除和提高移植后生存率。對(duì)于一個(gè)結(jié)節(jié)（2～5 cm）或<3 個(gè)結(jié)節(jié)（每個(gè)結(jié)節(jié)≤3 cm），橋接策略被期望能達(dá)到等待時(shí)間超過(guò)6個(gè)月。TACE是一種常見(jiàn)的橋接措施，期望等待時(shí)間一般為3～6個(gè)月［4］。筆者研究發(fā)現(xiàn)，單發(fā)結(jié)節(jié)直徑＞3 cm與多發(fā)結(jié)節(jié)直徑≤3 cm比較，單發(fā)結(jié)節(jié)比多發(fā)結(jié)節(jié)壞死要多，結(jié)節(jié)＞3 cm比小結(jié)節(jié)壞死多（表3）。這些數(shù)據(jù)可能反映出TACE治療小腫瘤的缺點(diǎn)，可能與其腫瘤新生血管的生成不完全有關(guān)［5］，提示腫瘤的生物學(xué)行為在TACE相關(guān)的壞死中起著關(guān)鍵作用。

表5 肝移植后病肝病理檢查的各項(xiàng)變量對(duì)移植術(shù)后患者生存率的影響

筆者在評(píng)估LT后腫瘤的復(fù)發(fā)時(shí)，發(fā)現(xiàn)腫瘤的復(fù)發(fā)與HCC診斷和LT之間的時(shí)間段具有明顯的負(fù)相關(guān)（21%的等待時(shí)間≤6個(gè)月的和6%的等待時(shí)間超過(guò)6個(gè)月的出現(xiàn)了復(fù)發(fā)）。接受過(guò)一次TACE治療的患者與接受過(guò)多次TACE比較，在單變量分析中，也是一個(gè)復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)因子，提示這種發(fā)現(xiàn)可能與等待時(shí)間相關(guān)，因?yàn)榻邮芤淮蜹ACE治療的患者等待的時(shí)間較短，等待較短時(shí)間肝移植的患者具有較高的復(fù)發(fā)率已被注意到［4］。短時(shí)間內(nèi)行LT可能避免了腫瘤生物學(xué)行為的暴露及掩蓋了更多的侵襲性腫瘤，而這些患者在實(shí)際中如果等待時(shí)間較長(zhǎng)，可能從等待列表中剔除。但是相反，行肝移植后則會(huì)影響移植后的生存率。但是HCC患者在等待LT的時(shí)間在研究時(shí)間段內(nèi)是不確定的，因?yàn)榈却龝r(shí)間的變化是以受體的血型為基礎(chǔ)的，而且，在少數(shù)病例，移植是基于計(jì)算的Meld評(píng)分而非指定的Meld評(píng)分。這種變化則決定了等待時(shí)間短和等待時(shí)間長(zhǎng)的HCC患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

筆者研究發(fā)現(xiàn)具有TACE前最大腫瘤直徑≥3 cm；LT前AFP水平＞7.2 ng/ml；病理學(xué)檢查中發(fā)現(xiàn)血管受侵等因素的患者，腫瘤復(fù)發(fā)的概率明顯增加且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了腫瘤生物學(xué)在LT后復(fù)發(fā)的作用。

TACE后壞死的完整性與LT后HCC復(fù)發(fā)的關(guān)系方面，也有不一致的結(jié)果報(bào)道。Ravaioli等［6］發(fā)現(xiàn)了部分壞死可以作為L(zhǎng)T后腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但是對(duì)于TACE組織病理學(xué)反應(yīng)較好的，未能顯示出在復(fù)發(fā)方面的明顯降低［7］。筆者沒(méi)有發(fā)現(xiàn)病理檢查中組織壞死和LT后復(fù)發(fā)的相關(guān)性。這些數(shù)據(jù)與Schaudt等數(shù)據(jù)相一致［8］并非完全意外，因?yàn)槟[瘤壞死和LT后復(fù)發(fā)更傾向于與腫瘤的生物學(xué)有關(guān)而不是多次的治療。

筆者研究顯示了患者良好的總體生存率（1年、3年、5年分別為 91.7%、88.1%、82.1%），與mazzaferro等報(bào)告一致［9］。病理檢查中腫瘤的特征被發(fā)現(xiàn)與生存期的縮短具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的相關(guān)性。移植等待時(shí)間＞6個(gè)月的患者在單變量分析中有較好的預(yù)后（P=0.02）。這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步提示，觀察至少6個(gè)月時(shí)間在移植前對(duì)于選擇更佳的HCC生物學(xué)行為的HCC患者可能是有用的。

總之，接受多次TACE治療的患者沒(méi)有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，移植后生存期較短者，顯示出他們前期治療的不完全應(yīng)答。當(dāng)一個(gè)患者在等待LT時(shí)，TACE的連續(xù)應(yīng)用應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為患者和病灶適合反復(fù)治療。LT前等待時(shí)間與LT后腫瘤的復(fù)發(fā)及生存率有關(guān)，這些數(shù)據(jù)反映了更多侵襲性腫瘤生物學(xué)的表現(xiàn)，至少觀察6個(gè)月以上或許可以作為一個(gè)有用的器官分配策略。