速度向量成像技術定量評價聯(lián)合化療乳腺癌患者左心室心肌損害

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(1.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院超聲醫(yī)學科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010017；2.深圳市寶安區(qū)中心醫(yī)院超聲醫(yī)學科，廣東 深圳 518101)

對化療后乳腺癌患者多采用超聲心動圖監(jiān)測心臟功能、評估心肌損害，但超聲心動圖具有角度依賴性，并易受操作者主觀性及呼吸運動的影響，準確率有限。速度向量成像(velocity vector imaging， VVI)技術可定性觀察、定量分析心肌組織的應變速率，準確判斷心臟運動情況，客觀評價心肌損傷[1-2]。本研究采用VVI技術觀察人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2, HER-2)陽性乳腺癌患者化療后心肌損傷以及不同化療方案對心肌損害程度的差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015年10月—2017年10月我院收治的經(jīng)病理證實并接受化療的65例HER-2陽性乳腺浸潤性導管癌患者，均為女性，年齡32～61歲，平均(47.0±6.4)歲。其中33例患者接受聯(lián)合化療[環(huán)磷酰胺(C)+表柔比星(E)+多西他賽(T)]+靶向藥物(H)的治療方案(CETH組)，年齡36～61歲，平均(47.4±6.6)歲；32例僅接受聯(lián)合化療方案(CET組)，年齡32～60歲，平均(46.7±6.4)歲?；熐盎颊咝碾妶D、超聲心動圖檢查結果均無異常，排除既往有高血壓、糖尿病、腎病、心律失常等病史者及曾接受過化療或放射治療者。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Acuson S2000型超聲診斷儀，4P1探頭，頻率2.75～4.25 MHz，配備VVI軟件。檢查時囑患者左側臥，平靜呼吸，連接心電圖，以常規(guī)M型超聲測量舒張末期左心室內(nèi)徑(diastolic left ventricular diameter， LVDd)、室間隔厚度(interventricular septal diameter， IVSd)和左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall diameter， LVPWd)，計算左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction， LVEF)；以彩色多普勒測量二尖瓣口左心室舒張形成的E峰速度值及左心房收縮形成的A峰速度值，計算E/A；以上參數(shù)均測量3次，取平均值。

采集并存儲3個心動周期左心室短軸切面的二維動態(tài)圖像。啟動VVI后處理軟件，分別在左心室短軸二尖瓣水平、乳頭肌水平選取6個標記點，左心室心尖段選取4個標記點，手動逐點勾畫心內(nèi)膜邊界，軟件自動分析3個心動周期內(nèi)每幀圖像上斑點的運動速度和方向，生成心肌速度、應變及應變率曲線。將左心室分為16個節(jié)段[3]，測量各節(jié)段收縮期峰值應變率(systolic strain rate， SSR)和舒張早期峰值應變率(diastolic strain rate， DSR)，連續(xù)測量3個心動周期，取平均值。

1.3 治療方案 CETH組治療方案為第1～4周期(21天為1個周期)采用環(huán)磷酰胺(500 mg/m2體表面積)+表柔比星(80 mg/m2體表面積)靜脈推注；第5～8周期采用多西他賽(75 mg/m2體表面積)+赫賽汀(首劑量8 mg/kg體質量，隨后用量為6 mg/kg體質量)靜脈滴注。CET組不使用赫賽汀，其他與CETH組相同。每次化療前預防性使用右丙亞胺。于化療前1天及化療第5、7周期的最后1天行超聲檢查。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 21.0統(tǒng)計分析軟件。以Shapiro-Wilk檢驗分析計量資料是否符合正態(tài)分布，符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，反之采用中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示。CETH組與CET組間比較采用獨立樣本t檢驗或Mann-WhitneyU檢驗。同一組內(nèi)不同化療周期間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 常規(guī)超聲心動圖參數(shù)比較 2組化療前、化療第5、7周期末LVDd、IVSd、LVPWd、LVEF、E/A差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05，表1)。

2.2 VVI參數(shù)比較 CETH組和CET組化療前、化療第5、7周期末左心室16節(jié)段SSR、DSR總體差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。兩兩比較，化療第5周期末左心室16節(jié)段SSR、DSR均低于化療前(P均<0.05)，化療第7周期末SSR、DSR均低于化療前和化療第5周期末(P均<0.05)?；煹?周期末CETH組與CET組間左心室16節(jié)段SSR、DSR差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，化療第7周期末CETH組SSR、DSR較CET組減低(P均<0.05)。見表2、3和圖1、2。

3 討論

新型聯(lián)合化療是指在蒽環(huán)類CET方案的基礎上加入靶向藥物赫賽汀。蒽環(huán)類藥物和赫賽汀的應用提高了HER-2陽性乳腺癌患者的存活率，但其產(chǎn)生的毒副作用不可避免，其中心臟毒性最為常見[4-5]，且隨藥物劑量累積，心臟毒性逐漸加重，甚至可導致心力衰竭等嚴重后果[6-7]。對于藥物所致心臟毒性的檢查方法較多，超聲心動圖是目前評估心功能的首選檢查方法，但敏感度較低，患者化療期間出現(xiàn)頻發(fā)心慌、氣短等癥狀時，常規(guī)超聲常無異常發(fā)現(xiàn)，且易受呼吸、心率等因素的干擾而影響其準確性[8]。

表1 不同化療周期CETH組與CET組常規(guī)超聲心動圖參數(shù)比較

表2 左心室16個心肌節(jié)段化療前后SSR比較(±s)

表2 左心室16個心肌節(jié)段化療前后SSR比較(±s)

部位CETH組化療前1天化療第5周期末化療第7周期末F值P值CET組化療前1天化療第5周期末化療第7周期末F值P值基底段 前壁2.58±0.462.19±0.63△1.57±0.48△#27.393<0.0012.60±0.532.17±0.57△1.87±0.48△#?14.605<0.001 側壁2.62±0.502.15±0.59△1.49±0.37△#39.096<0.0012.64±0.482.10±0.53△1.80±0.36△#?25.741<0.001 后壁2.55±0.511.95±0.43△1.28±0.50△#52.564<0.0012.58±0.501.96±0.34△1.58±0.48△#?38.084<0.001 下壁2.46±0.391.93±0.39△1.27±0.52△#54.533<0.0012.42±0.381.98±0.39△1.54±0.47△#?33.899<0.001 后間隔2.62±0.452.14±0.64△1.49±0.53△#32.119<0.0012.53±0.462.07±0.56△1.79±0.53△#?15.667<0.001 前間隔2.70±0.472.32±0.58△1.62±0.42△#36.727<0.0012.77±0.492.27±0.52△1.84±0.36△#?30.489<0.001中間段 前壁2.11±0.441.89±0.46△1.36±0.44△#22.331<0.0012.12±0.421.88±0.31△1.67±0.45△#?9.494<0.001 側壁2.01±0.491.77±0.38△1.33±0.47△#17.866<0.0011.97±0.411.78±0.31△1.57±0.47△#?7.3050.001 后壁1.98±0.461.78±0.39△1.28±0.48△#19.400<0.0012.01±0.491.82±0.36△1.62±0.47△#?5.8360.004 下壁1.89±0.351.68±0.42△1.24±0.46△#19.192<0.0011.92±0.381.70±0.42△1.51±0.48△#?7.1480.001 后間隔1.92±0.471.72±0.49△1.31±0.50△#12.369<0.0011.98±0.461.76±0.47△1.57±0.49△#?6.1210.003 前間隔2.01±0.431.79±0.50△1.34±0.52△#14.919<0.0012.02±0.441.83±0.51△1.63±0.50△#?4.6810.012心尖段 前壁1.91±0.341.70±0.47△1.24±0.50△#17.835<0.0011.93±0.371.72±0.48△1.53±0.52△#?5.7330.005 側壁1.86±0.371.64±0.41△1.11±0.44△#26.945<0.0011.89±0.391.65±0.42△1.41±0.46△#?9.456<0.001 下壁1.75±0.361.55±0.46△1.03±0.43△#23.402<0.0011.78±0.311.56±0.46△1.27±0.48△#?10.851<0.001 室間隔1.88±0.401.65±0.53△1.14±0.49△#18.991<0.0011.97±0.481.77±0.50△1.43±0.54△#?8.592<0.001

注：△：同一心肌節(jié)段與化療前1天比較，P<0.05；#：同一心肌節(jié)段與化療第5周期末比較，P<0.05；*：與CETH組比較，P<0.05

表3 左心室16個心肌節(jié)段化療前后DSR比較(±s)

表3 左心室16個心肌節(jié)段化療前后DSR比較(±s)

部位CETH組化療前1天化療第5周期末化療第7周期末F值P值CET組化療前1天化療第5周期末化療第7周期末F值P值基底段 前壁2.16±0.531.99±0.47△1.57±0.51△#10.770<0.0012.17±0.442.01±0.51△1.84±0.44△#?3.7480.027 側壁2.04±0.571.90±0.54△1.46±0.59△#8.498<0.0012.07±0.521.92±0.58△1.77±0.58△#?6.5730.004 后壁2.01±0.611.85±0.57△1.40±0.62△#8.396<0.0011.99±0.551.87±0.61△1.73±0.61△#?5.4990.011 下壁2.08±0.641.90±0.60△1.35±0.64△#10.908<0.0012.04±0.581.92±0.63△1.71±0.62△#?8.293<0.001 后間隔2.12±0.621.93±0.63△1.36±0.61△#12.199<0.0012.11±0.601.95±0.67△1.80±0.65△#?7.7290.001 前間隔2.04±0.481.85±0.53△1.38±0.60△#12.378<0.0012.02±0.461.86±0.53△1.76±0.54△#?10.008<0.001中間段 前壁2.04±0.421.90±0.52△1.43±0.59△#11.696<0.0012.03±0.401.95±0.44△1.80±0.52△#?6.1210.003 側壁1.95±0.371.81±0.32△1.47±0.49△#11.144<0.0011.90±0.311.82±0.35△1.71±0.38△#?7.3700.001 后壁1.87±0.451.75±0.42△1.34±0.58△#9.462<0.0011.89±0.401.77±0.45△1.64±0.47△#?12.358<0.001 下壁1.93±0.401.70±0.52△1.27±0.59△#13.306<0.0011.85±0.411.69±0.47△1.57±0.51△#?9.711<0.001 后間隔1.91±0.521.79±0.51△1.33±0.61△#9.432<0.0011.95±0.511.87±0.55△1.74±0.60△#?10.127<0.001 前間隔1.87±0.531.70±0.55△1.28±0.64△#8.353<0.0011.80±0.551.72±0.59△1.61±0.63△#?12.729<0.001心尖段 前壁1.89±0.531.78±0.49△1.36±0.60△#8.2590.0011.91±0.521.83±0.56△1.71±0.58△#?8.0120.001 側壁1.72±0.561.62±0.47△1.24±0.57△#7.0200.0011.73±0.471.65±0.51△1.53±0.53△#?7.8970.001 下壁1.77±0.551.66±0.46△1.20±0.59△#9.472<0.0011.82±0.521.72±0.56△1.59±0.62△#?11.178<0.001 室間隔1.79±0.591.63±0.53△1.17±0.61△#9.078<0.0011.76±0.521.65±0.57△1.51±0.64△#?7.2970.001

注：△：同一心肌節(jié)段與化療前1天比較，P<0.05；#：同一心肌節(jié)段與化療第5周期末比較，P<0.05；*：與CETH組比較，P<0.05

圖1 患者45歲，乳腺浸潤性導管癌，CETH組，心室運動速度、應變、應變率曲線 A.化療前； B.化療第7周期末

受限于心臟的解剖構成和運動方向、旋轉角度，目前常規(guī)超聲心動圖尚不能測定心肌的力學特性。VVI技術源于斑點追蹤原理，在二維動態(tài)灰階圖像上追蹤ROI內(nèi)的聲學斑點，自動追蹤心肌內(nèi)膜的運動，以矢量方式顯示組織運動的方向、速度、距離等，可全面定量分析心肌組織縱向、徑向及周向運動，不受角度及心臟搏動影響，自動確定組織向心運動的中心，無創(chuàng)、簡便、可重復性好[9-10]。

本研究中，化療第5和第7周期末，CETH和CET組左心室16節(jié)段SSR、DSR均較化療前下降，提示心功能受損，考慮化療藥物致心肌細胞調(diào)節(jié)Ca2+功能障礙，且化療藥物抑制心肌細胞細胞膜上Ca2+-ATP酶基因表達，細胞膜攝取Ca2+功能障礙而使心肌細胞內(nèi)Ca2+濃度增高，而左心室主動松弛功能依賴于Ca2+轉運，其轉運障礙時左心室主動松弛功能減低，導致左心室容量負荷和壓力負荷逐漸加重，出現(xiàn)左心室舒張和收縮功能障礙，故化療早期SSR、DSR顯著減低。

圖2 患者47歲，乳腺浸潤性導管癌，CEH組，化療第7周期末左心室運動速度、應變、應變率曲線

本研究中化療前后2組間常規(guī)超聲心動圖參數(shù)均未見明顯變化，提示常規(guī)超聲心動圖對于評估心肌損害嚴重程度的敏感度較低[11-12]。VVI技術測量左心室應變率能夠較早發(fā)現(xiàn)化療中的心臟損害。有學者[13]認為應變率參數(shù)可作為心臟風險分層的指標。本研究結果顯示，化療第7周期末，CETH組患者左心室各節(jié)段SSR、DSR均較CET組明顯減低(P均<0.05)，而第5周期末2組差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，提示隨著藥物劑量積累，心臟毒性更加明顯，可能原因是左心室具有較大應變能力，只有當心肌嚴重損傷時才能發(fā)現(xiàn)左心室收縮及舒張功能減低，與劉隆忠等[14]的結論一致。本研究還發(fā)現(xiàn)經(jīng)典CET序貫療法結合靶向藥物赫賽汀對心肌的損害加重，可能與藥物間相互作用有關。蒽環(huán)類藥物結合赫賽汀可使ErbB2表達減少，導致HER-2傳導通路受到抑制，引起心肌修復蒽環(huán)霉素誘導損傷能力下降，進一步加劇免疫介導引起的心臟毒性[15]；此外，還可能因為赫賽汀具有延緩腫瘤細胞增殖的作用，同時破壞心肌細胞的生存路徑，導致活性氧合成增多，使氧化應激和內(nèi)皮功能代謝出現(xiàn)失調(diào)。

VVI的局限性：①對圖像質量要求相對較高，如因肥胖、肺部疾病、胸部畸形以及操作醫(yī)師技術掌握程度不同等因素影響圖像質量，導致心內(nèi)膜、心外膜及心肌描記不準確，將直接影響數(shù)據(jù)分析結果；②超聲探頭放置位置會導致結果分析出現(xiàn)差異；③應變率的時間分辨率低，不僅對二維圖像清晰度要求高，且易受心率和呼吸影響。

綜上所述，VVI技術對發(fā)現(xiàn)藥物所致心肌損害的敏感度高，且可定量評價心肌損害程度，對于臨床選擇適當治療方案具有指導意義。