淺談肝移植治療肝門部膽管癌

楊世坤，饒建華，張峰

（南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 肝膽中心，江蘇 南京 210029）

肝門部膽管癌（HCCa），是指位于膽囊管開口及以上的肝外膽管黏膜上皮癌，是肝外膽管癌中最常見的類型（占40%～60%），它常侵犯左、右肝管匯合部以及一側(cè)或雙側(cè)肝管[1-2]。近年來，肝門部膽管癌的發(fā)病率呈明顯的上升趨勢。由于肝門區(qū)結(jié)構(gòu)復雜，腫瘤與門靜脈、肝動脈等緊鄰，肝門部膽管癌容易出現(xiàn)血管、神經(jīng)侵犯以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；加之位置隱匿，早期缺乏特異性癥狀，患者往往因出現(xiàn)黃疸等晚期癥狀才會就診。因此，肝門部膽管癌患者的根治性手術(shù)切除率較低，手術(shù)風險較高，預后較差[3-4]。

目前，肝移植治療原發(fā)性肝細胞肝癌的效果已經(jīng)得到公認[5-7]。肝門部膽管癌具有肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、生長緩慢、肝外轉(zhuǎn)移較晚等特點，而肝移植是整塊肝臟切除，理論上可以實現(xiàn)肝門部膽管癌的R0切除，為不能切除的肝門部膽管癌患者提供了一個新的機會[8-9]。故有學者提出其可作為肝移植的一個良好適應證，但由于供肝緊張以及術(shù)后膽管癌容易復發(fā)等因素，肝移植治療肝門部膽管癌尚存在爭議[10-12]。本文就肝移植治療肝門部膽管癌的歷史和現(xiàn)狀進行綜述。

1 HCCa的分型分期

肝門部膽管癌的分型系統(tǒng)包括Bismuth分型、美國MSKCC分型等，目前最為通用的是Bismuth-Corlett分型：I型，腫瘤位于肝總管分叉處，左右肝管之間相通；II型，腫瘤侵占肝總管和左右肝管匯合部，兩者之間無通道；III型，腫瘤侵犯一側(cè)肝管，累及右肝管（IIIa型），或左肝管（IIIb型）；IV型，在III型基礎(chǔ)上腫瘤侵犯雙側(cè)肝管。該分型的提出為指導肝門部膽管癌的精準切除提供了理論基礎(chǔ)。

2018年美國癌癥聯(lián)合會（AJCC/TNM）第8版肝門部膽管癌分期系統(tǒng)啟用[13]，該分期系統(tǒng)與時俱進，汲取了最新的臨床研究成果，綜合考慮了日益提高的外科診療水平和現(xiàn)代腫瘤治療的多學科模式，可以為患者預后及療效提供預測，指導患者的方案選擇以期獲得最佳的生存。目前國內(nèi)也是主要以此分期標準作為參考，指導肝門部膽管癌的規(guī)范化的診療。

當然，上述的分期分型方法，都需要以準確取得手術(shù)病理為前提。對于未進行手術(shù)切除的肝門部膽管癌患者，梅奧診所提出了綜合了ECOG活動狀態(tài)評分、腫瘤大小與數(shù)目、血管受累情況、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腹膜轉(zhuǎn)移情況和CA19-9水平等指標的新的分期系統(tǒng)[14]。該分期方法同時考慮了患者因素和腫瘤特征，在手術(shù)前就能獲得所有信息，且對于每一種分期患者的預后有很好的區(qū)分能力，是對現(xiàn)有分期分型系統(tǒng)的良好補充。

2 HCCa肝移植治療的適應證

早在30多年前，國外就有專家學者對肝門部膽管癌行肝移植治療，但效果并不理想，甚至一度認為肝門部膽管癌是肝移植的絕對禁忌證，其5年生存率僅為28%，而腫瘤復發(fā)率卻高達51%[15]。而梅奧診所只進行化療和放療，未進行外科治療的患者也能有22%的5年生存率[16]。故而本世紀初，梅奧診所提出了基于新輔助治療（體外放射治療結(jié)合5-氟尿嘧啶化療）后的肝移植治療方案，并制定了嚴格的患者入選標準：確診為肝門部膽管癌，CA19-9＞100 ng/mL，沒有膽道感染；腫瘤直徑＜3 cm；沒有遠處轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[17-18]。其5年生存率達到82%，明顯優(yōu)于根治性手術(shù)切除組[11]。該結(jié)果為肝門部膽管癌，尤其是不可切除的和伴發(fā)原發(fā)性膽汁性膽管炎的肝門部膽管癌患者的治療提供了新的希望。此后，在梅奧標準的指導下，多中心臨床研究相繼開展。目前，美國已普遍允許梅奧標準下的肝門部膽管癌患者進入肝移植序列。

去年發(fā)表在《Annals of Surgery》上的一項基于美國專病數(shù)據(jù)庫304例肝門部膽管癌患者的回顧性研究表明，對于同時滿足腫瘤直徑＜3 cm，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的肝門部膽管癌患者，行肝移植治療的患者生存率明顯高于根治性肝切除患者（5年生存率54% vs 29%，P=0.03）。因此，該團隊建議將肝門部膽管癌的外科治療模式從根治性切除轉(zhuǎn)向肝移植[19]。但對該項研究結(jié)果，存在根治性切除組生存率過低等情況，國內(nèi)外同行的爭議頗大，并未獲得廣泛認同[20-21]。

此外，國內(nèi)的專家們就肝門部膽管癌的肝移植治療也提出了《肝門部膽管癌診斷和治療指南（2013版）》：（1）腫瘤局限于肝內(nèi)而采用常規(guī)手術(shù)方法不能將之切除，或患者合并硬化性膽管炎或肝功能失代償；（2）無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、神經(jīng)浸潤或肝外遠處轉(zhuǎn)移。在滿足上述2條標準的情況下才可以行肝移植術(shù)[22-23]。但2015年中國抗癌協(xié)會的專家共識指出，肝門部膽管癌的肝移植治療尚缺乏高級別的證據(jù)支持[24]。

綜上，肝移植治療肝門部膽管癌的臨床策略尚未達成廣泛共識，需要進一步的臨床循證。

3 肝門部膽管癌的外科治療：肝移植和根治性切除的選擇

目前，手術(shù)切除仍然是肝門部膽管癌患者獲得長期生存的首選治療方式。根據(jù)切緣腫瘤殘余情況，可分為R0切除、R1切除和R2切除，肝門部膽管癌的外科治療目標就是要實現(xiàn)R0切除。近幾年，隨著影像技術(shù)和精準肝切除等外科技術(shù)的進步，肝門部膽管癌的早期診斷率、手術(shù)可切除率以及患者的生存率有了很大的提高，但是由于腫瘤的進展、梗阻性黃疸導致的肝功能損害以及肝門區(qū)本身的結(jié)構(gòu)復雜性，肝門部膽管癌根治性手術(shù)切除率僅為20%～60%。

隨著梅奧診所聯(lián)合新輔助放化療和肝移植的方案的提出，許多中心相繼開展肝門部膽管癌的肝移植治療。一項涉及美國12家臨床醫(yī)學中心1993年1月至2010年7月間的287例肝門部膽管癌的臨床研究結(jié)果顯示，對于不可切除的肝門部膽管癌或伴有原發(fā)性膽汁性膽管炎的（PSC）肝門部膽管癌患者，其5年無復發(fā)生存率達65%[25]。中山大學一項納入676例肝門部膽管癌病例的薈萃分析顯示，肝移植與根治性切除對于肝門部膽管癌的術(shù)后1、3、5年的生存率影響無統(tǒng)計學差異，但肝移植的病例復發(fā)率更低，遠期生存要優(yōu)于根治性切除組；尤其對于不可切除的肝門部膽管癌，肝移植要明顯優(yōu)于根治性切除[26]。

但是對于肝門部膽管癌“不可切除”的認識也在轉(zhuǎn)變，不同中心對于能否根治性切除的標準各不相同，術(shù)后生存率亦存在較大差異。比如Bismuth IV型肝門部膽管癌一度被認為無法手術(shù)切除，但近年來隨著血管重建等外科技術(shù)的發(fā)展，越來越多的專家認為Bismuth IV型并非根治性手術(shù)切除的禁忌證[27-29]。日本名古屋的Nagino教授團隊報道其中心216例Bismuth IV型患者行手術(shù)切除，5年生存率達到53%[29]。此外，該中心2000年后連續(xù)164例行肝門部膽管癌根治性切除的患者5年生存率高達67.1%，并不亞于上述報道的肝移植治療效果[21，30]。

當然，以上研究是針對不可切除的肝門部膽管癌，對于可切除的新發(fā)肝門部膽管癌患者，其能否移植獲益？Croome 等[31]的研究發(fā)現(xiàn)，對于可切除的肝門部膽管癌患者仍應進行手術(shù)切除，因為尚沒有高級別的證據(jù)支持肝移植效果優(yōu)于手術(shù)切除；而不可切除的Bismuth IV型肝門部膽管癌是肝移植的良好適應證。筆者認為，肝移植作為治療終末期肝病的“終極武器”，對于不可切除的肝門部膽管癌，在沒有淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移的情況下，肝轉(zhuǎn)移治療不失為一種可靠的選擇。尤其對于合并基礎(chǔ)肝膽疾病的患者，既實現(xiàn)了腫瘤的R0切除，又能恢復患者的肝功能；而對于潛在可切除的肝門部膽管癌是否進行肝移植治療，尚缺乏足夠的臨床證據(jù)，需要大量的研究驗證。

4 肝門部膽管癌肝移植治療的評估

新輔助治療加肝移植的治療方案，使肝門部膽管癌的治療取得了不錯的效果，但仍然存在移植等待期間的腫瘤進展以及移植術(shù)后的腫瘤復發(fā)等問題。建立肝門部膽管癌患者肝移植治療的預測模型，對于優(yōu)化肝門部膽管癌的治療策略將有重要意義。梅奧診所的研究表明，CA19-9≥500 U/mL，腫瘤大于≥3 cm，MELD評分≥20是肝門部膽管癌患者退出移植等待序列的危險因素。肝移植術(shù)后的CA19-9升高，門靜脈包繞，以及腫瘤的殘余則是術(shù)后腫瘤復發(fā)的高危因素[32]。此外，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移被認為是影響肝門部膽管癌患者預后的最主要因素，且在術(shù)前常常容易被忽略[33-35]。筆者認為，提升肝門部膽管癌患者肝移植后的長期生存，關(guān)鍵在于嚴格把握納入標準，難點在于精確的術(shù)前評估，術(shù)前應用包括影像組學在內(nèi)的多模態(tài)影像學進行充分的術(shù)前評估，排除淋巴結(jié)陽性。肝門部膽管癌患者常常伴有區(qū)域或遠處淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，雖然也有專家通過聯(lián)合肝移植和胰十二指腸切除術(shù)治療肝門部膽管癌，但是效果并不理想，風險較大，尚需謹慎[10，36-37]。

5 小結(jié)與展望

目前，肝門部膽管癌的肝移植治療尚無普遍認可的標準，根治性R0切除是肝門部膽管癌患者生存獲益的最關(guān)鍵因素。術(shù)前應綜合運用多模式影像學對患者病情進行精確評估。對于能R0切除的患者，考慮到肝源緊張以及我國的社會經(jīng)濟水平，根治性手術(shù)切除仍然是首選治療方式。而對不可切除而又沒有腫瘤遠處轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的肝門部膽管癌患者，可以選擇肝移植治療。同時應建立基于循證醫(yī)學的患者納入標準，優(yōu)化術(shù)后免疫抑制治療方案，綜合運用免疫治療、靶向治療等現(xiàn)代腫瘤治療手段，以期能為肝門部膽管癌的規(guī)范化診療提供參考。