兒童肝未分化胚胎性肉瘤臨床病理特征分析

劉蕾，顧偉忠，趙曼麗，湯宏峰

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院 病理科，浙江 杭州 310003）

肝臟未分化胚胎性肉瘤（undifferentiated embryonal sarcoma of the liver，UESL）是一種罕見(jiàn)的好發(fā)于兒童肝臟且預(yù)后較差的惡性間質(zhì)腫瘤。UESL起源于肝原始間葉（中胚層）組織，臨床上因?yàn)槭稚僖?jiàn)，所以極易誤診。現(xiàn)對(duì)浙江大學(xué)附屬兒童醫(yī)院2013年至2018年間收治的5例UESL病理資料進(jìn)行回顧性分析，以提高臨床的診斷及鑒別診斷。

1 資料和方法

1.1 病例資料

5例UESL，其中男4例，女1例，年齡為5～12歲，平均8.2歲。肝右葉1例，肝門部1例，兩葉均有3例；其中1例伴有肺轉(zhuǎn)移。

1.2 病理分析

HE染色及免疫組織化學(xué)染色進(jìn)行檢測(cè)，所用的免疫組織化學(xué)染色抗體均為Zymed公司產(chǎn)品，購(gòu)自福州邁新生物技術(shù)公司。所有抗體均為工作濃度，采用EnVision方法，均按照產(chǎn)品說(shuō)明書步驟進(jìn)行染色。對(duì)其病理切片進(jìn)行回顧性分析，由兩名及以上病理醫(yī)師進(jìn)行評(píng)估。

2 結(jié)果

2.1 病理檢查

大體檢查：手術(shù)切除腫瘤標(biāo)本4例，穿刺標(biāo)本1例；切除腫瘤標(biāo)本直徑5.5～12.0 cm，切面呈囊性，魚肉樣，均可見(jiàn)明顯出血、壞死。

鏡下：UESL腫瘤大部分區(qū)域壞死，局部見(jiàn)殘留灶狀腫瘤，呈團(tuán)片狀或束狀密集排列，腫瘤細(xì)胞形態(tài)呈星形、梭形、多核瘤巨細(xì)胞形，間質(zhì)疏松，其中部分細(xì)胞間變（見(jiàn)圖1）。4例有黏液樣變或玻璃樣變；1例可見(jiàn)幼稚間葉細(xì)胞成片分布，部分呈束狀排列，小血管多見(jiàn)；1例局灶見(jiàn)泡沫樣組織細(xì)胞聚集，見(jiàn)含鐵血黃素沉積；1例由疏松的未分化星狀細(xì)胞及部分卵圓形細(xì)胞構(gòu)成，局部壞死及黏液樣變性；1例發(fā)生轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移至肺部，但送檢淋巴結(jié)內(nèi)未見(jiàn)轉(zhuǎn)移。3例可見(jiàn)嗜酸性小體（見(jiàn)圖2）。

2.2 免疫組化

5例標(biāo)本的Vimentin均呈陽(yáng)性，4例CK呈陽(yáng)性，Ki-67均為50%～80%陽(yáng)性（見(jiàn)圖3～5）。

3 討論

3.1 UESL臨床特點(diǎn)

肝未分化胚胎性肉瘤由Stocker和Ishak在1978年首次報(bào)道[1]，為兒童罕見(jiàn)的一種發(fā)生于肝原始間葉（中胚層）組織的肝臟惡性實(shí)體腫瘤，由兩種或兩種以上肉瘤成分所構(gòu)成的混合型腫瘤，發(fā)生率低于肝母細(xì)胞瘤、肝細(xì)胞癌，預(yù)后較差[2]。多見(jiàn)于6～10歲兒童，男女比例相當(dāng)，臨床主要表現(xiàn)右上腹不適、疼痛、胃腸道癥狀及腹部包塊，通常伴有發(fā)熱，一般無(wú)黃疸，血清甲胎蛋白（AFP）指標(biāo)正常，腫瘤早期僅限于肝內(nèi)生長(zhǎng)，一般呈結(jié)節(jié)狀及巨塊狀，少數(shù)外生性生長(zhǎng)。腫瘤晚期可穿破假包膜， 向周圍組織浸潤(rùn)、種植和轉(zhuǎn)移。向周圍可直接侵及橫膈膜、胸膜、肋骨、腹壁、胃腸及腸系膜，沿靜脈可累及到下腔靜脈、右心房及右心室，甚至可栓塞到肺部，或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移至胰腺、腎及腎上腺等[3]。目前沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)化治療手段，預(yù)后差，其臨床癥狀、影像學(xué)檢查、血清學(xué)檢查并無(wú)明顯特異性，臨床醫(yī)師對(duì)此病常認(rèn)識(shí)不足，易與肝臟內(nèi)其他腫瘤、肝包蟲病、肝囊腫等混淆[4]。本組肝未分化（胚胎性）肉瘤患兒，MRI檢查示腫塊信號(hào)欠均勻，部分腫塊似沿肝緣匍匐生長(zhǎng)。超聲示腫塊回聲稍增強(qiáng)或呈無(wú)回聲暗區(qū)。增強(qiáng)CT示腫塊呈不規(guī)則軟組織密度影（其中1例呈條索狀間隔樣明顯強(qiáng)化灶；1例呈肝臟多房囊性占位，內(nèi)可見(jiàn)條索狀分隔，肝動(dòng)脈分支呈懷抱腫塊狀），密度欠均勻，內(nèi)部成分強(qiáng)化不明顯，其內(nèi)隱約可見(jiàn)斑片狀更低密度影。其中1例轉(zhuǎn)移至肺，其X線檢查示右肺上葉內(nèi)帶可見(jiàn)模糊斑片影。

圖1 UESL病灶內(nèi)腫瘤細(xì)胞呈團(tuán)片狀密集排列，散在大的多形性或瘤巨細(xì)胞（箭頭示），異型性明顯（HE，×40）

圖2 UESL腫瘤細(xì)胞中可見(jiàn)嗜酸性小體（箭頭示）（HE，×40）

圖3 UESL腫瘤細(xì)胞Ki-67陽(yáng)性（EnVision，×40）

圖4 UESL腫瘤細(xì)胞Vimentin陽(yáng)性（EnVision，×40）

圖5 UESL腫瘤細(xì)胞CK陽(yáng)性（EnVision，×40）

3.2 UESL組織學(xué)特點(diǎn)

統(tǒng)計(jì)我院病理科2013—2018年資料顯示，肝母細(xì)胞瘤（99例）、肝未分化（胚胎性）肉瘤（5例）、肝細(xì)胞性肝癌（2例）列居兒童惡性肝腫瘤前三位。UESL鏡下腫瘤黏液基質(zhì)中散布未分化的不規(guī)則梭形或星形細(xì)胞，呈團(tuán)片狀或束狀密集排列，散在大的多形性或瘤巨細(xì)胞，其中部分細(xì)胞間變，間質(zhì)見(jiàn)較多淋巴漿細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，局灶可見(jiàn)泡沫樣組織細(xì)胞聚集。特征性為可見(jiàn)嗜酸性小體，PAS染色陽(yáng)性。腫瘤組織多壞死出血明顯，黏液變性。臨床上應(yīng)與肝母細(xì)胞瘤、肝胚胎性橫紋肌肉瘤、肝臟間葉性錯(cuò)構(gòu)瘤等疾病相鑒別：（1）肝母細(xì)胞瘤：5歲以下兒童多見(jiàn)，尤其好發(fā)于2歲以下嬰兒，血AFP升高。鏡下顯示瘤細(xì)胞上皮分化的特點(diǎn)，即胚胎和胎兒肝細(xì)胞的特點(diǎn)。（2）肝胚胎性橫紋肌肉瘤：5歲以下兒童多見(jiàn)，好發(fā)部位為膽總管，向肝內(nèi)擴(kuò)展，臨床表現(xiàn)為阻塞性黃疸；腫瘤主要由不同階段的橫紋肌母細(xì)胞及原始間葉細(xì)胞構(gòu)成。大體見(jiàn)腫瘤為葡萄狀。光鏡、免疫組化和電鏡顯示橫紋肌肉瘤的特點(diǎn)。（3）肝臟間葉性錯(cuò)構(gòu)瘤：多發(fā)生于嬰幼兒，2歲以下多見(jiàn)，主要由膽管細(xì)胞、肝細(xì)胞、簇狀小管、豐富的黏液基質(zhì)以及散在的星狀細(xì)胞構(gòu)成，但間葉性錯(cuò)構(gòu)瘤沒(méi)有細(xì)胞異型及核分裂，也沒(méi)有異型的瘤巨細(xì)胞。

多數(shù)肝未分化（胚胎性）肉瘤的病例免疫組化特點(diǎn)為表達(dá)Vimentin和α1-抗胰蛋白酶，少數(shù)病例可有 desmin、MSA和CK表達(dá)，而AFP、肌紅蛋白和S-100陰性[2]。本組5例肝未分化胚胎性肉瘤Vim全部陽(yáng)性表達(dá)，CK呈4例陽(yáng)性，Ki-67均大于50%陽(yáng)性；S-100、CD34、SMA、Desmin、AFP、Actin均陰性，與文獻(xiàn)相符[5]。

3.3 UESL組織起源

免疫組化和電鏡等檢查顯示，UESL瘤細(xì)胞具有未分化細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、肌纖維母細(xì)胞、平滑肌和橫紋肌細(xì)胞等多種復(fù)合特點(diǎn)，故支持UESL是間葉起源[6]。另有學(xué)者通過(guò)對(duì)13例UESL和2例肝橫紋肌肉瘤超微結(jié)構(gòu)和免疫組化進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)兩者在形態(tài)學(xué)和免疫組化指標(biāo)上有部分重疊，推測(cè)UESL可能來(lái)自肝臟原始的多潛能干細(xì)胞[7]。Lepreux等[8]通過(guò)直接測(cè)序法檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)TP53基因的突變可能參與UESL的致癌過(guò)程。