迷迭香酸藥理作用的研究進(jìn)展

曹 雯 ，張文娟 ，潘金鳳 ，莫 凱

（1.廣西國際壯醫(yī)醫(yī)院，廣西 南寧 530200；2.南寧市第一人民醫(yī)院，廣西 南寧 530022）

迷迭香酸（rosmarinic acid，RA）是一種多酚酸，化學(xué)名為 R（t）2-［3-（3，4-二羥基苯基）-1-氧代-2-丙烯基］氧基-3，4-二羥基苯丙酸，廣泛分布于唇形科、紫草科、葫蘆科等植物中［1］，是多種藥材和中成藥的主要成分，具有抗氧化、抗炎、抗腫瘤等多方面藥理學(xué)活性。本文通過檢索近年來國內(nèi)外有關(guān)迷迭香酸藥理活性研究的相關(guān)文獻(xiàn)，對其藥理作用進(jìn)行綜述。

1 抗氧化作用

迷迭香酸具有較強(qiáng)的抗氧化和清除體內(nèi)自由基的作用，該作用與其鄰二酚羥基的結(jié)構(gòu)有關(guān)。梁正敏等［2］研究顯示，迷迭香酸可明顯抑制哮喘小鼠模型肺組織和肺泡灌洗液中活性氧（ROS）的產(chǎn)生，通過升高超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽（GSH）水平，改善小鼠氧化性肺損傷中肺組織病理變化，發(fā)揮保護(hù)作用。Osakabe等［3］研究顯示，迷迭香酸能夠通過抑制D-半乳糖胺（D-GalN）致敏小鼠體內(nèi)的氧化應(yīng)激作用和減少誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）的釋放來緩解肝損傷。Kim等［4］研究發(fā)現(xiàn)，迷迭香酸可以減少H9c2心肌細(xì)胞內(nèi)ROS的生成，通過調(diào)節(jié)JNK和ERK信號通路的激活恢復(fù)線粒體膜電位，同時(shí)還能夠上調(diào)GSH和SOD的水平。Zdarilova等［5］在對人牙齦成纖維細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，迷迭香酸可以抑制脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少ROS的生成和細(xì)胞內(nèi)GSH的損耗。丁巍等［6］研究顯示迷迭香酸可能通過增加SOD和減少丙二醛（MDA）的水平，改善小鼠氧化應(yīng)激所致的腎間質(zhì)纖維化。以上研究表明，迷迭香酸主要是通過減少ROS的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)機(jī)體脂質(zhì)過氧化物及抗氧化酶的水平而發(fā)揮抗氧化作用。

2 抗炎作用

炎癥是指機(jī)體對感染及損傷的防御性反應(yīng)，近年來已有多項(xiàng)文獻(xiàn)報(bào)道迷迭香酸對牛皮癬、皮膚炎、呼吸道炎癥、急性肺損傷等多種類型的炎癥均有一定的抑制作用。Zhou等［7］研究顯示，迷迭香酸能夠抑制人類角化細(xì)胞中IL-1β、IL-6、IL-8等炎癥因子的分泌，下調(diào)NF-κB通路，可用于牛皮癬的治療。Lee等［8］在臨床實(shí)驗(yàn)研究中，采用迷迭香酸乳膏對皮膚炎患者進(jìn)行局部治療，結(jié)果患者的皮膚炎癥、瘙癢、干燥等癥狀得到了明顯改善。Liang等［9］研究發(fā)現(xiàn)，迷迭香酸可有效緩解呼吸道炎癥，其機(jī)制可能與抑制ERK、JNK、NF-κB等通路的激活有關(guān)。姚楊等［10］研究發(fā)現(xiàn)迷迭香酸對大鼠口腔潰瘍有一定治療作用，能夠加速口腔潰瘍的愈合過程，其機(jī)制可能與降低IL-1β、IL-18及NLRP3炎癥小體有關(guān)。Rocha等［11］在大鼠足腫脹、肝臟缺血再灌注、燒傷三個(gè)模型中對迷迭香酸的系統(tǒng)性抗炎作用進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)迷迭香酸能有效地調(diào)節(jié)炎癥相關(guān)的損傷。Lucarini等［12］在小鼠足腫脹的模型中發(fā)現(xiàn)，迷迭香酸有明顯的抗炎和止痛作用。Jiang等［13］研究發(fā)現(xiàn)，迷迭香酸能夠通過抑制炎癥因子的釋放作用于實(shí)驗(yàn)性敗血癥；在LPS誘導(dǎo)的RAW264.7小鼠巨噬細(xì)胞中，迷迭香酸能夠抑制TNF-α、IL-6和HMGB-1的產(chǎn)生，調(diào)節(jié) IκB 和 NF-κB 通路。Chu等［14］采用小鼠急性肺損傷模型研究迷迭香酸的抗炎作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)迷迭香酸可以通過調(diào)節(jié)ERK/MAPK通路發(fā)揮抗炎活性，同時(shí)還能夠降低TNF-α、IL-6和IL-1β等炎癥因子的水平。以上研究提示，迷迭香酸的抗炎作用與其對炎癥因子及炎癥相關(guān)通路的調(diào)節(jié)有關(guān)。

3 抗腫瘤作用

3.1 結(jié)直腸癌 迷迭香酸在體內(nèi)外均有較明顯的抑制結(jié)直腸癌作用。Venkatachalam等［15］在1，2-二甲肼（DMH）誘導(dǎo)的大鼠結(jié)直腸癌體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，迷迭香酸能明顯抑制腫瘤生長。Karthikkumar等同樣采用了DMH誘導(dǎo)大鼠結(jié)直腸癌模型，研究發(fā)現(xiàn)迷迭香酸可通過影響大鼠體內(nèi)的抗氧化酶類水平，調(diào)節(jié)直腸癌前病變［16］，同時(shí)，迷迭香酸還能降低 TNF-α、IL-6 和COX-2的水平，調(diào)節(jié)p65通路的表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞增殖分化［17］。在體外實(shí)驗(yàn)中，Scheckel等［18］發(fā)現(xiàn)迷迭香酸可抑制HT-29人結(jié)腸癌細(xì)胞內(nèi)COX-2的激活，同時(shí)阻斷ERK1/2通路，發(fā)揮抗腫瘤作用。Xu等［19］研究表明，迷迭香酸能夠升高GSH水平，降低ROS、基質(zhì)金屬蛋白酶MMPs-2、MMPs-9以及EGFR和VEGFR的水平，通過抑制p-Akt和p-ERK的磷酸化降低NF-κB通路的表達(dá)，有效地抑制人結(jié)腸癌Ls174-T細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。房祥杰等［20］研究顯示，迷迭香酸能夠抑制結(jié)腸癌LS174T細(xì)胞增殖，且呈時(shí)間濃度依賴性，同時(shí)降低Bcl-2蛋白表達(dá)、ERK1/2磷酸化水平，升高細(xì)胞凋亡率、Bax和Cleaved Caspase-3蛋白表達(dá)，提示迷迭香酸通過抑制MAPK/ERK通路誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖及凋亡。Xu等［21］研究顯示，迷迭香酸通過調(diào)節(jié)結(jié)直腸癌細(xì)胞中的miR-155和IL-6/STAT3通路，抑制腫瘤微環(huán)境中的Warburg效應(yīng)。

3.2 乳腺癌和宮頸癌 Stanojkovi等［22］研究發(fā)現(xiàn)迷迭香酸可以顯著抑制人乳腺癌和宮頸癌細(xì)胞的增殖分化。Elansary等［23］發(fā)現(xiàn)迷迭香酸是埃及草藥茶一個(gè)主要成分，能夠有效抑制人乳腺癌MCF-7細(xì)胞和宮頸癌Hela細(xì)胞的增殖分化，同時(shí)誘導(dǎo)其凋亡。Scheckel等［18］研究表明，迷迭香酸可抑制人乳腺癌MCF-7細(xì)胞內(nèi)COX-2的水平，同時(shí)阻斷ERK1/2通路，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。Xu等［24］在親骨轉(zhuǎn)移乳腺癌MDA-MB-231BO細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，迷迭香酸能夠通過調(diào)節(jié)NF-κB通路和減少IL-8的分泌，抑制乳腺癌的骨轉(zhuǎn)移。滕淑靜等［25］發(fā)現(xiàn)迷迭香酸可通過降低Hela細(xì)胞表達(dá)RhoA，發(fā)揮抑制宮頸癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的作用。

3.3 白血病 Moon等［26］在研究人白血病細(xì)胞U937時(shí)發(fā)現(xiàn)，迷迭香酸通過抑制NF-κB通路的激活和ROS的生成而發(fā)揮抗腫瘤作用。Saiko等［27］用迷迭香酸作用于人白血病細(xì)胞HL-60，發(fā)現(xiàn)迷迭香酸可通過抑制核苷酸還原酶活性，減少dNTP的產(chǎn)生，從而有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖并促進(jìn)其凋亡。Wu等［28］發(fā)現(xiàn)迷迭香酸能夠抑制NF-κBp65的核位移，從而誘導(dǎo)人急性淋巴白血病細(xì)胞凋亡。

3.4 肺癌 柯軍［29］對人肺癌細(xì)胞A549進(jìn)行了MTT和Transwell小室檢測，發(fā)現(xiàn)迷迭香酸能夠有效地抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲并誘導(dǎo)凋亡。Tao等［30］同樣采用A549細(xì)胞對迷迭香酸進(jìn)行了體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)迷迭香酸能夠通過降低COX-2的活性以及PGE2的合成來抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。

3.5 肝癌 Lin等［31］在研究紫蘇提取物抗肝癌作用的實(shí)驗(yàn)中，初步提到了迷迭香酸能夠有效地抑制肝癌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡。任為等［32］研究顯示，迷迭香酸鈉能夠通過抑制NF-κB信號通路的激活、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，在H22肝癌荷瘤小鼠體內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤作用。徐丹等［33］研究發(fā)現(xiàn)，迷迭香酸能夠抑制HepG2肝癌細(xì)胞的增殖，通過對抑癌基因P53的激活和對原癌基因c-Myc蛋白的切割，促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡。Cao等［34-35］也對迷迭香酸的抗肝癌作用進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)迷迭香酸能夠高效低毒地抑制H22荷瘤小鼠的腫瘤生長，通過抑制腫瘤微環(huán)境中NF-κBp65通路的激活和IL-1β、TNF-α和IL-6等炎癥因子的釋放，發(fā)揮抗腫瘤作用。

3.6 其他癌癥 柏楊等［36］發(fā)現(xiàn)迷迭香酸對小鼠S180肉瘤有明顯抑制作用，能夠升高TNF-α、TNF-β和IFN-γ的水平，同時(shí)調(diào)節(jié)Bcl-2和Bax的表達(dá)，提示其抗腫瘤機(jī)制可能與提高機(jī)體免疫功能和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)。張秀英等［37］研究發(fā)現(xiàn)，迷迭香酸能明顯抑制舌癌Tca8113細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，降低細(xì)胞中MMP-2和MMP-9的表達(dá)，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)PI3K/Akt和NF-κB通路有關(guān)。Han等［38］在研究人胃癌細(xì)胞MKN45時(shí)發(fā)現(xiàn)，迷迭香酸能通過抑制腫瘤微環(huán)境中的miR-155和IL-6/STAT3通路，抑制腫瘤細(xì)胞的生長和Warburg效應(yīng)。楊沛霖等［39］等發(fā)現(xiàn)迷迭香酸能夠通過調(diào)節(jié)PTEN、PI3K/Akt/m TOR信號通路，從而抑制鼻咽癌CNE-1細(xì)胞的增殖和凋亡。

綜上，迷迭香酸之所以能有效地作用于各種發(fā)展及惡化的腫瘤疾病，可能與其本身廣泛的藥理活性有關(guān)，根據(jù)以上研究提示，目前對迷迭香酸抗腫瘤機(jī)制的研究方向主要集中在抑制腫瘤細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡方面，而迷迭香酸對腫瘤微環(huán)境和腫瘤細(xì)胞免疫逃逸的作用有待更加深入的研究。

4 抑菌活性和抗病毒作用

迷迭香酸對金黃色葡萄球菌、藤黃細(xì)球菌、大腸桿菌、枯草桿菌等細(xì)菌均有明顯的抑制作用。孫峋等［40］對迷迭香酸的抗菌機(jī)理進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)主要包括兩個(gè)方面，一方面是使細(xì)胞膜通透性增強(qiáng)，造成菌體內(nèi)的主要成份如蛋白質(zhì)和還原糖類外漏，從而抑制細(xì)胞的生長代謝；另一方面，通過抑制細(xì)菌內(nèi)蛋白質(zhì)代謝和DNA聚合酶活性，影響DNA復(fù)制，抑制細(xì)胞生長［41］。Slobodníková 等［42］發(fā)現(xiàn)迷迭香酸能夠在生物膜形成的早期抑制金黃色葡萄球菌的活性，通過干擾細(xì)菌正常的糖代謝發(fā)揮抑菌作用。郭道森等［43］研究顯示，迷迭香酸對一些植物病原真菌也有明顯的抑制作用。Swarup等［44］研究發(fā)現(xiàn)，迷迭香酸能夠抑制日本腦炎病毒感染并緩解其引發(fā)的炎癥反應(yīng)。Dubois等［45］發(fā)現(xiàn)，在酸性條件下，迷迭香酸與亞硝酸根離子作用所得到的化合物可作為HIV-1整合酶抑制劑，此外，迷迭香酸的硝化物可提高其整合酶抑制劑和抗病毒活性。

5 抗抑郁和抗焦慮作用

晉翔等［46-47］對迷迭香酸的抗抑郁作用機(jī)制進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究，體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)迷迭香酸可促進(jìn)新生大鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞的增殖，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)迷迭香酸可改善慢性不可預(yù)見應(yīng)激抑郁模型大鼠的抑郁樣行為，其作用機(jī)制可能與增加新生大鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞的活性和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的分泌，上調(diào)ERK1/2信號通路的磷酸化有關(guān)。Pereira等［48］采用十字迷宮和跳臺對動(dòng)物進(jìn)行了抗焦慮實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低劑量的迷迭香酸（2 mg/kg和4 mg/kg）能夠發(fā)揮抗焦慮作用。

6 保肝作用

Li等［49］研究顯示，迷迭香酸能夠抑制肝星狀細(xì)胞HSCs的增殖分化，通過抑制TGF-β1和CTGF的表達(dá)對抗四氯化碳誘導(dǎo)的抗纖維化。Yang等［50］研究顯示，迷迭香酸與黃芩苷聯(lián)合應(yīng)用可以通過調(diào)節(jié)Wnt通路有效抑制HSC的激活以及肝纖維化的發(fā)展進(jìn)程。Domitrovic等［51］發(fā)現(xiàn)迷迭香酸能緩解肝纖維化和急性肝損傷，從而發(fā)揮保肝作用。Zhang等［52］研究發(fā)現(xiàn)，迷迭香酸有抑制HSC-T6細(xì)胞的增殖和促進(jìn)其凋亡的作用，其機(jī)制可能與抑制STAT3的磷酸化有關(guān)。以上研究表明，迷迭香酸在體內(nèi)外均能夠有效抑制肝星狀細(xì)胞的激活和增殖分化，其保肝作用主要體現(xiàn)在緩解肝纖維化的生成。

7 改善腎臟疾病作用

研究顯示，迷迭香酸有改善腎臟相關(guān)疾病的作用，主要表現(xiàn)為減少尿酸生成，抑制腎小球腎炎以及延緩慢性腎功能不全。尚雁君等［53］研究發(fā)現(xiàn)，迷迭香酸能夠在體外抑制黃嘌呤氧化酶活性，從而抑制尿酸生成。黃幼霞等［54］對次黃嘌呤引起的高尿酸血癥小鼠進(jìn)行了迷迭香酸給藥治療，發(fā)現(xiàn)迷迭香酸能夠降低血清尿酸水平。李林等［55］發(fā)現(xiàn)迷迭香酸能夠調(diào)節(jié)Thy1-1腎小球腎炎模型中機(jī)體的抗氧化系統(tǒng)的紊亂。李月婷等［56］發(fā)現(xiàn)迷迭香酸能夠抑制大鼠腎小球系膜細(xì)胞的增殖和炎癥因子IL-1β的釋放。林威遠(yuǎn)等［57］研究顯示，迷迭香酸能夠改善肌酐清除率和延緩腎小球硬化，改善大鼠慢性腎功能不全。

8 結(jié)語

在大力發(fā)展民族醫(yī)藥研究的今天，迷迭香酸以其抗炎、抗氧化、抗腫瘤等多方面的藥理作用得到了國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注，各種藥理學(xué)活性在體內(nèi)相互關(guān)聯(lián)，共同促進(jìn)疾病的治療。但與此同時(shí)，迷迭香酸的部分藥理效應(yīng)仍未完全闡明，有待后期進(jìn)一步的探索。隨著人們對迷迭香酸藥理作用的深入研究和開發(fā)利用，迷迭香酸將更廣泛地應(yīng)用于醫(yī)藥、食品、護(hù)膚品等各個(gè)行業(yè)，具有廣闊的發(fā)展前景。