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    基于系統(tǒng)藥理學研究香附治療原發(fā)性痛經(jīng)的作用機制

    2019-03-25 12:10:10程邊媛郭子湖陳紅波
    廣西中醫(yī)藥 2019年1期
    關鍵詞:香附藥理學靶點

    程邊媛,陶 峰,郭子湖,陳紅波

    (1.安徽醫(yī)科大學附屬婦幼保健院,安徽 合肥 230001;2.西北農(nóng)林科技大學生命學院生物信息學中心系統(tǒng)藥理學實驗室,陜西 咸陽 712100)

    原發(fā)性痛經(jīng)是最常見的婦科疾病,以月經(jīng)前后出現(xiàn)不規(guī)則下腹痛或痙攣為特征,不伴盆腔器質(zhì)性病變,嚴重者有惡心、嘔吐、腹瀉等伴隨癥狀,嚴重影響現(xiàn)代女性的學習和生活[1]。原發(fā)性痛經(jīng)的病理機制尚不完全清楚,目前認為前列腺素的異常增加是重要的致病因素,導致子宮異常收縮,減少子宮血流量,引起周圍神經(jīng)的敏感性從而引起疼痛[2]。非甾體抗炎藥(NSAID)是治療原發(fā)性痛經(jīng)的一線藥物,主要通過抑制環(huán)氧酶,減少前列腺素的合成,達到抗炎止痛的目的,但長期服用會產(chǎn)生胃腸道等不良反應[3]。中藥香附具有解郁引氣、調(diào)經(jīng)止痛的功效,對原發(fā)性痛經(jīng)治療效果顯著,副作用少,現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)香附有抑制平滑肌收縮、阻止痛覺信號傳導和雌激素樣作用[4]。由于香附所含成分復雜,作用機制繁多,探究其治療原發(fā)性痛經(jīng)的作用機制成為藥理學研究的難點。隨著信息化的發(fā)展,系統(tǒng)藥理學作為一門新學科逐漸興起,通過整合計算機技術、生物信息學、網(wǎng)絡藥理學等多門學科,已初步應用于中藥復方作用機制的研究中,如合理地解釋了犀角地黃湯、藏紅花復方治療病毒性出血熱和心血管疾病的作用機制[5-6]。本研究通過系統(tǒng)藥理學方法探索香附在原發(fā)性痛經(jīng)治療中的藥效物質(zhì)和作用機制。

    1 材料和方法

    1.1 材料 利用分析軟件和數(shù)據(jù)庫進行系統(tǒng)藥理實驗研究,主要包括系統(tǒng)藥理學數(shù)據(jù)庫(TCMSP,http://lsp.nwsuaf.edu.cn/tcmsp.php) 、Uniprot 數(shù) 據(jù) 庫(http://www.uniprot.org) 、DAVID 數(shù) 據(jù) 庫(http://david.abcc.ncifcrf.gov)、京都基因與基因組百科全書(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG) 通路數(shù)據(jù)庫(http//www.kegg.jp/)、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、藥物—靶點相互作用(Chemistry-Genomics-Pharmacology Integration,CGPI) 模型、WES 模型、Cytoscape3.3.0 軟件、Visio繪圖軟件。

    1.2 篩選香附的活性成分和作用靶點

    1.2.1 藥物分子篩選 結合文獻報道和系統(tǒng)藥理學數(shù)據(jù)庫(TCMSP)來收集香附含有的所有成分,通過藥物動力學ADME相關參數(shù)如口服生物利用度(OB)、Caco-2透過性、血腦屏障(BBB)和類藥性(DL)篩選出候選的活性分子[7]。根據(jù)TCMSP建議的篩選標準如下:OB≥30%、Caco-2>0、BBB>-0.3、DL≥0.18;同時從中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫搜索與香附成分相關的研究文獻,對入選的成分進行補充完善。

    1.2.2 藥物靶點篩選 藥物識別過程是探索新藥作用機制的重要過程,利用藥物—靶點相互作用模型即CGPI模型和WES模型預測藥物靶點[8-9]。隨后,將預測的靶點映射到Uniprot數(shù)據(jù)庫識別生物來源,限定與人類相關的靶點,同時校正基因名為官方標準名稱[10]。最后,通過DAVID數(shù)據(jù)庫進行GO富集分析(Gene Ontology enrichment analysis),篩選出與原發(fā)性痛經(jīng)相關的靶點基因[11-12]。

    1.3 構建活性成分—靶點網(wǎng)絡 Cytoscape3.3.0軟件是一個公開的生物網(wǎng)絡資源[13],根據(jù)藥物分子和靶點的對應關系可構建分子—靶點網(wǎng)絡圖,利用插件Network Analyzer分析分子—靶點網(wǎng)絡特征[14],其中“節(jié)點”表示分子和靶點,“邊”表示藥物分子和靶點的相互作用。此外,作為重要的定量參數(shù)“度”用于評估節(jié)點在網(wǎng)絡中的重要性,度的大小表示與節(jié)點相連的靶點的數(shù)量(見表1)。

    1.4 構建生物通路,分析作用機制 將所有篩選的靶點映射進KEGG數(shù)據(jù)庫,篩選出與原發(fā)性痛經(jīng)相關的通路,利用Visio繪圖軟件繪制出整合的原發(fā)性痛經(jīng)相關通路,闡釋中藥復方治療原發(fā)性痛經(jīng)的作用機制。

    2 結果

    2.1 香附活性成分篩選結果 通過TCMSP數(shù)據(jù)庫、文獻收集、ADME性質(zhì)共篩選出14種活性成分(見表1)。雖然有些活性成分不完全符合ADME篩選條件,但是根據(jù)相關文獻報道仍保留下來作為活性分子,例如編號為MOL13的活性成分α-香附酮(αcyperone),其類藥性為 0.10,但溫東婷等[15]證明 α-香附酮能抑制大鼠離體子宮自發(fā)性收縮,同時也可抑制由縮宮素引起的離體子宮的收縮,并呈劑量依賴關系,是香附中重要的活性成分。

    2.2 香附靶點篩選結果與分析 通過CGPI模型和WES模型預測藥物靶點、Uniprot數(shù)據(jù)庫、DAVID數(shù)據(jù)庫篩選出活性成分作用的靶點蛋白,最終得到83種靶點蛋白。根據(jù)與原發(fā)性痛經(jīng)的相關性對靶點蛋白進行基因本體即GO分析,使用P-value<0.05對靶點蛋白進行功能富集分析(見圖1),其中血管生成的調(diào)節(jié)過程、炎癥反應、一氧化氮合成過程顯著性較高。

    2.3 網(wǎng)絡構建與分析 為了更好地了解不同的藥物分子和靶點間的相互作用關系,將活性分子與作用靶點映射到Cytoscape軟件中,得到藥物活性分子—靶點網(wǎng)絡,其中節(jié)點數(shù)97個,藥物分子與靶點的相互作用關系187條(見圖2),多數(shù)活性分子不只與單一靶點結合,而某些靶點也同時與多個活性分子連接,體現(xiàn)中藥多分子、多靶點的特征。在網(wǎng)絡中高度連接的活性分子和靶點蛋白如下:槲皮素、木樨草素、山柰酚、豆甾醇、β-谷甾醇,在網(wǎng)絡中度的大小分別為66、32、27、16、10,靶點蛋白 ESR1、PTGS2、PPARG 的度分別是13、10、8;這些度較高的分子和靶點可能在香附的作用機制中起關鍵作用。

    表1 香附活性成分篩選結果

    圖1 GO富集分析

    圖2 香附活性分子—靶點網(wǎng)絡圖

    圖3 香附治療原發(fā)性痛經(jīng)的信號通路

    2.4 生物通路分析 在KEGG數(shù)據(jù)庫中獲得的與原發(fā)性痛經(jīng)相關的通路有24條,其中大部分靶點蛋白集中在分布在VEGF信號通路、HIF-1信號通路、Toll樣受體信號通路,關系到血管新生過程、低氧下細胞應激、炎癥因子的表達,利用Visio繪圖軟件整合出與原發(fā)性痛經(jīng)相關的信號通路,見圖3。不會增加PGF2α的合成,從而減少子宮的異常收縮。此外,在活性分子—靶點網(wǎng)絡中木犀草素(MOL01,luteolin)等10種活性分子同時調(diào)節(jié)PTGS2的表達,國內(nèi)已有實驗發(fā)現(xiàn)木犀草素可以抑制PTGS2的表達,而PTGS2是花生四烯酸代謝途徑生成前列素類物質(zhì)的關鍵合成酶,其表達受到抑制會減少前列腺素E2的釋放[17]。網(wǎng)絡分析表明,香附的有效成分通過協(xié)同作用增強或抑制靶點蛋白的表達,從而發(fā)揮藥效作用。

    本研究通過GO分析發(fā)現(xiàn),靶點蛋白參與的生物過程多數(shù)與原發(fā)性痛經(jīng)的病理機制相關,利用KEGG數(shù)據(jù)庫整合出靶點蛋白參與的生物通路,這些信號通路主要集中于花生四烯酸代謝、血管相關因子和炎癥因子表達等過程。VEGF信號通路中VEGF、VEGFR2、COX2靶點蛋白通過Ca2+磷脂依賴性激酶途徑調(diào)節(jié)PGI2的生成過程,PGI2具有強大的抗凝作用,可以抑制花生四烯酸誘導的血小板聚集和釋放,防止血小板局部聚集形成血栓[18];HIF-1信號通路是細胞低氧應激下的重要信號通路,HIF-1α會促進VEGF等血管生長因子的表達,有利于組織缺血后的恢復[19],iNOS、eNOS等靶點蛋白參與血管調(diào)節(jié)因子一氧化氮(NO)的合成過程,NO是一種具有多種生物功能的分子,不僅可以舒張血管,調(diào)節(jié)外周的痛覺敏感性,而且參與調(diào)節(jié)子宮的收縮性[2,20];Toll樣受體信號通路中出現(xiàn)了TNF-α、IL-6、IL-8等炎癥相關因子,這些炎癥因子在

    3 討 論

    目前治療原發(fā)性痛經(jīng)的藥物主要是作用于生成前列腺素的花生四烯酸途徑,然而該病與激素水平(前列腺素和雌、孕激素)、血管舒縮因子(一氧化氮、內(nèi)皮素)、氧化應激因子(超氧化物歧化酶、丙二醛)等多種因素相關[15],致病因素復雜多樣,影響到不同的作用靶點和信號通路。中藥香附成分復雜,作用廣泛,可能與多個靶點和通路相聯(lián)系,常作為中藥復方中治療原發(fā)性痛經(jīng)的重要組成藥物,如香附四物湯、艾附暖宮丸等,療效顯著。系統(tǒng)藥理學從整體角度出發(fā),綜合分析藥物活性成分、靶點及作用通路的關系,適用于中藥多分子、多靶點的作用評估。本研究利用系統(tǒng)藥理學方法篩選出香附的14種活性成分和83個可能的作用靶點,通過構建分子—靶點網(wǎng)絡圖直觀地呈現(xiàn)了187條相互作用關系。在活性分子—靶點網(wǎng)絡中 ,β - 谷 甾 醇 (MOL04,beta-sitosterol)、 豆 甾 醇(MOL07,Stigmasterol) 等都同時調(diào)節(jié)雌激素受體ESR1。β-谷甾醇、豆甾醇都屬于植物甾醇類化合物,是天然的雌激素受體激動劑,可以作為雌激素受體激動劑的替代品[16]。相關研究報道雌激素含量增加會間接促進PGF2α的合成和釋放,導致子宮收縮、血供不足引起痛經(jīng)[2]。由此推測,香附活性分子可能與體內(nèi)的雌激素競爭相應受體,產(chǎn)生類雌激素作用,但是痛經(jīng)患者子宮內(nèi)膜的濃度偏高,與痛經(jīng)的發(fā)生緊密相關[21];NF-κB是一種重要的轉錄因子,在整合的通路中調(diào)節(jié)上述炎癥因子的表達,而相關研究已發(fā)現(xiàn)在低氧狀態(tài)下NF-κB可能調(diào)節(jié)炎癥因子IL-6的基因表達,在IL-6的轉錄過程中占有重要地位[22],該發(fā)現(xiàn)從側面證實了整合的信號通路的合理性。因此推測香附治療原發(fā)性痛經(jīng)不僅抑制花生四烯酸途徑,而且調(diào)節(jié)其他與原發(fā)性痛經(jīng)相關的病理過程,如血小板的聚集、血管相關因子(VEGF、iNOS等)、炎癥因子(白細胞介素、TNF-α等)的表達,從而抑制血栓形成,促進組織修復,調(diào)節(jié)子宮的收縮性,達到緩解痛經(jīng)的目的。

    綜上所述,香附治療原發(fā)性痛經(jīng)具有多分子、多靶點、多通路的特點,相關的通路存在復雜的調(diào)節(jié)機制,體現(xiàn)中醫(yī)藥治療復雜疾病的優(yōu)勢。系統(tǒng)藥理學方法可引導人們從新的角度審視原發(fā)性痛經(jīng)的致病因素,研制出更有效的治療原發(fā)性痛經(jīng)的藥物。

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