氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛患者血清炎癥因子的影響及療效

朱芳萍 周云芳 陳園園

[摘要] 目的 探討氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）患者血清炎癥因子的影響及療效。 方法 選擇2014年1月～2017年6月在該院心內(nèi)科門診治療UAP患者80例，隨機(jī)分為聯(lián)合組和對(duì)照組，各40例。兩組均按照UAP治療方案進(jìn)行治療，對(duì)照組加用阿司匹林100 mg/次，1次/d，口服;聯(lián)合組再加氯吡格雷 75 mg/次，1次/d。兩組連用8周，分別于治療前后比較血清超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）水平，并評(píng)估臨床效果及不良反應(yīng)。 結(jié)果 治療8周后，兩組血清hs-CRP、TNF-α和IL-6水平均較治療前顯著下降（P<0.05或P<0.01），且觀察組治療后下降幅度更顯著（P<0.05）;同時(shí)聯(lián)合組臨床總有效率高于對(duì)照組（χ2=4.11，P<0.05）。對(duì)照組和觀察組分別發(fā)生不良反應(yīng)發(fā)生率5.0%（2/40）和10.0%（4/40），癥狀相對(duì)較輕，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.18，P>0.05）。 結(jié)論 氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療UAP患者的效果明顯優(yōu)于單用阿司匹林治療，安全性較好，機(jī)制可能與其顯著降低血清hs-CRP、TNF-α和IL-指標(biāo)，控制血管斑塊炎癥反應(yīng)起抗炎作用密切相關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 不穩(wěn)定型心絞痛;氯吡格雷;阿司匹林;炎癥因子

[中圖分類號(hào)] R541? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2019）01-0095-03

Impact and efficacy of clopidogrel combined with aspirin on serum inflammatory factors in patients with unstable angina

ZHU Fangping1 ZHOU Yunfang1? ?CHEN Yuanyuan2

1.Department of Pharmacy， Lishui People's Hospital in Zhejiang Province， Lishui? ?323000， China; 2.Department of Cardiology， Lishui People's Hospital in Zhejiang Province， Lishui? ?323000， China

[Abstract] Objective To investigate the impact and efficacy of clopidogrel combined with aspirin on serum inflammatory factors in unstable angina patients（UAP）. Methods 80 cases of UAP patients treated in the cardiology clinic from January 2014 to June 2017 were selected and randomLy divided into combined group（n=40） and control group （n=40）. Both groups were treated according to the UAP treatment protocol. The control group was also treated with aspirin 100 mg/time orally， 1 time per day. The combined group was given clopidogrel 75 mg 100 mg/time orally， 1 time per day， based on the treatment of the control group. Both groups were used for 8 weeks. The levels of serum high-sensitivity C-reactive protein （hs-CRP）， tumor necrosis factor-α（TNF-α） and interleukin-6 （IL-6） before and after treatment between the two groups were observed. And clinical effects and adverse reactions were observed. Results After 8 weeks of treatment， the serum levels of hs-CRP，TNF-α and IL-6 were significantly lower than those before（P<0.05 or P<0.01），and the decrease was greater in the observation group than that in the control group（P<0.05）. At the same time， the clinical total effective rate of the combined group was significantly higher than that of the control group（χ2=4.11， P<0.05）. The adverse reaction rates in the control group and the observation group were 5.0%（2/40） and 10.0%（4/40）， respectively， and the symptoms were relatively mild. There was no significant difference between the two groups（χ2=0.18， P>0.05）. Conclusion The efficacy of clopidogrel combined with aspirin in treatment of UAP patients is significantly better than that of aspirin alone， and the drug safety is great. The mechanism may be related with its significant reduction in serum hs-CRP， TNF-alpha and IL-6 levels， and the anti-inflammatory effect of inhibiting intravascular plaques inflammatory response. [Key words] Unstable angina; Clopidogrel; Aspirin; Inflammatory factors

不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina pectoris，UAP）是心內(nèi)科常見(jiàn)的急重癥之一，其病情發(fā)展迅速，致死和致殘率較高，如不及時(shí)治療可進(jìn)展為心肌梗死甚至猝死[1]。UAP的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，近年來(lái)炎癥因子水平異常引起的炎癥反應(yīng)參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和破裂在UAP發(fā)病中起重要作用，其中研究較多的炎癥因子有超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白介素-6（IL-6）[2-4]。阿司匹林和氯吡格雷均為臨床常用的抗血小板藥物，聯(lián)合用于治療UAP的療效肯定，但其是否具有抗炎作用鮮有報(bào)道[5，6]。本研究觀察了氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林對(duì)UAP患者血清hs-CRP、TNF-α和IL-6水平的影響及療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年1月～2017年6月我院心內(nèi)科門診治療的80例UAP患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》中的標(biāo)準(zhǔn)[7];排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他各種心臟病、甲狀腺功能低下或亢進(jìn)、風(fēng)濕與免疫性疾病;②2個(gè)月內(nèi)未服用過(guò)抗炎藥和抗血小板聚集類。采用隨機(jī)數(shù)字表分為兩組。兩組性別構(gòu)成、年齡分布、病程和受教育年限等比較相均衡。見(jiàn)表1。

1.2 治療方法

兩組均按照UAP治療方案（硝酸酯類、β-受體阻滯劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等）基礎(chǔ)治療。對(duì)照組患者加用阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，規(guī)格：100 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130078）100 mg/次，1次/d，口服;聯(lián)合組再加用氯吡格雷（賽諾菲杭州制藥公司，規(guī)格：75 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130083）75 mg/次，1次/d。兩組連用8周，分別于治療前后比較血清hs-CRP、TNF-α和IL-6指標(biāo)，并評(píng)估臨床效果及不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血清hs-CRP、TNF-α和IL-6測(cè)定? 取空腹靜脈血10～15 mL，離心將血清分離吸出，前者采用免疫透射比濁法測(cè)定，后兩者采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定。

1.3.2 臨床效果評(píng)定[8]? 顯效：心絞痛發(fā)作基本消失或雖有發(fā)作，但其頻率或使用硝酸甘油總量減少>80%，EKG示ST段和T波基本基本正常;有效：心絞痛發(fā)作頻率或使用硝酸甘油總量比治療前減少>50%，EKG示ST段低平，T波倒置基本恢復(fù)正常;無(wú)效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。除無(wú)效均定義為總有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS18.0軟件，計(jì)量資料結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用成組或配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清炎癥因子比較

治療前兩組患者血清hs-CRP、TNF-α和IL-6水平基本一致（P>0.05）。治療8周后，兩組患者血清hs-CRP、TNF-α和IL-6水平均較前顯著下降（P<0.05或P<0.01），且觀察組治療后下降幅度更顯著（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 兩組療效比較

治療后，與對(duì)照組比較，聯(lián)合組患者臨床總有效率方面更佳（χ2=4.11，P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組不良反應(yīng)比較

對(duì)照組患者發(fā)生不良反應(yīng)發(fā)生率5.0%（2/40），其中消化道出血和惡心各1例;觀察組患者發(fā)生率10.0%（4/40），其中消化道出血和皮疹各1例，惡心2例，癥狀相對(duì)較輕，予以對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。兩組患者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.18，P>0.05）。

3 討論

UAP是因冠狀動(dòng)脈粥樣硬化使得斑塊變不穩(wěn)定，使得破裂出血引起血栓形成，主要原因是由于血管壁斑塊內(nèi)的炎癥反應(yīng)決定了斑塊穩(wěn)定性，斑塊內(nèi)發(fā)生異常炎癥反應(yīng)引起斑塊破裂引起[9-10]。hs-CRP作為一種肝細(xì)胞分泌最常見(jiàn)的急性炎癥因子，可直接作用于斑塊內(nèi)壁激活補(bǔ)體系統(tǒng)，引起炎癥反應(yīng)，浸蝕纖維帽組織使得其變薄，斑塊不穩(wěn)定脫落形成血栓阻塞血管，因此，hs-CRP可預(yù)測(cè)斑塊的破穩(wěn)定性，對(duì)易損斑塊鑒別具有良好的敏感性和精確性[11]。TNF-α是一種促炎癥因子，主要由單核巨噬細(xì)胞分泌釋放，主要作用斑塊內(nèi)壁引起血管內(nèi)皮受損，血液處于高凝低溶狀態(tài)，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生不穩(wěn)定促進(jìn)其破裂，是UAP的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[12]。IL-6是一種多功能的炎癥因子，可激活酪氨酸蛋白激酶和巨噬細(xì)胞，加速脂質(zhì)在血管壁的沉積，參與斑塊的形成;同時(shí)可刺激肝細(xì)胞分泌更多的hs-CRP加重炎癥反應(yīng)[13]。因此，hs-CRP、TNF-α和IL-6參與UAP患者發(fā)病的炎癥損傷過(guò)程，調(diào)節(jié)hs-CRP、TNF-α和IL-6水平是目前治療UAP的新途徑和新方向。

阿司匹林作為經(jīng)典的抗血小板藥物已廣泛應(yīng)用于UAP的防治，其主要通過(guò)不可逆地滅活環(huán)氧化酶而抑制TXA2的合成，進(jìn)而發(fā)揮抑制血小板聚集的作用，由于對(duì)環(huán)氧化酶的抑制是不可逆的，其聚集功能不能恢復(fù)，直到新生的血小板進(jìn)入血循環(huán)后功能逐漸恢復(fù)[14-16]。氯吡格雷是一種新型的噻吩并吡啶類的抗血小板藥，是非競(jìng)爭(zhēng)性ADP抑制劑，其抗血小板作用是不可逆的，主要通過(guò)結(jié)合血小板表面的ADP受體減少纖維蛋白原粘附于血小板膜表面，從而抑制血小板聚集及活化，能明顯血液流變學(xué)指標(biāo)，改善人體微循環(huán)，增加冠狀動(dòng)脈血供;同時(shí)還可拮抗血小板激活后引起級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)，抑制血小板聚集及活化。氯吡格雷的抗血小板作用不僅通過(guò)非競(jìng)爭(zhēng)性抑制ADP起作用，而且可直接拮抗血小板激活，這與阿司匹林單純通過(guò)抑制環(huán)氧化酶起抗血小板的作用不完全相同[17，18]。氯吡格雷和阿司匹林的抗血小板機(jī)制不同，兩組聯(lián)用具有協(xié)同作用，又不增加不良反應(yīng)[19，20]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療8周后，觀察組血清hs-CRP、TNF-α和IL-6水平下降幅度較對(duì)照組更顯著，且臨床總有效率較對(duì)照組更高。提示氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療UAP患者的效果明顯優(yōu)于單用阿司匹林治療，能顯著降低血清hs-CRP、TNF-α和IL-6水平，抑制血管內(nèi)斑塊炎癥反應(yīng)。同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)兩組不良反應(yīng)比較差異不明顯，癥狀較輕。提示氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療UAP患者不增加不良反應(yīng)，安全性較好。

總之，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療UAP患者的效果明顯優(yōu)于單用阿司匹林治療，安全性較好，作用機(jī)制可能與其顯著降低血清hs-CRP、TNF-α和IL-6水平，抑制血管內(nèi)斑塊炎癥反應(yīng)起抗炎作用密切相關(guān)。

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