椎體成形術(shù)中骨填充物的研究進(jìn)展*

馮慶裕, 謝文偉, 王志坤, 鐘歡

1廣東醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院(廣東湛江 524000)； 2東莞市第三人民醫(yī)院骨科(廣東東莞 523290)

在我國(guó)，人口老齡化的問題日益嚴(yán)重，因而老年性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率也隨之增長(zhǎng)，而老年性骨質(zhì)疏松癥是骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折(osteoporotic vertebral compression fractures,OVCF)的主要因素[1]，因此，我國(guó)的OVCF患者也日益增多，經(jīng)皮椎體成形術(shù)(percutaneous vertebroplasty,PVP)以及經(jīng)皮椎體后凸成形術(shù)(percutaneous kyphoplasty,PKP)這兩種手術(shù)方式是治療OVCF的主流手術(shù)方式。兩種手術(shù)所常用的骨填充材料是聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥 (polymethyl methacrylate,PMMA)[2]，PMMA骨水泥能恢復(fù)患椎高度，且擁有足夠的生物強(qiáng)度，但也可能引起低血壓休克和脂肪栓塞等并發(fā)癥[3-4]，目前不少學(xué)者致力于研究新型骨填充物，以期得到一種既安全，又符合人體生物力學(xué)及誘導(dǎo)骨生長(zhǎng)的骨填充材料。本文就目前臨床上應(yīng)用較多的幾類骨填充物做一綜述，以明確骨填充物的發(fā)展現(xiàn)狀及其發(fā)展前景。目前應(yīng)用于椎體成形術(shù)的主要幾種骨填充材料有PMMA、磷酸鈣骨水泥(calcium phosphate bone cement,CPC)、硫酸鈣骨水泥(calcium phosphate cement,CSC)。但除此之外，Cortoss、Orthocomp等新型骨水泥[5]和同種異體骨、天然珊瑚骨天然可降解性材料也投入到OVCF手術(shù)中骨填充物的研究中。

1 PMMA骨水泥

聚甲基丙烯酸甲酯是PMMA骨水泥的主要成分，早從1958年Charnley深入研究并推廣使用于臨床治療[6-7]，我國(guó)于1978年研制成功并應(yīng)用于臨床。

PMMA骨水泥通常為粉末相和液相獨(dú)立包裝，在操作前充分混合，由于其具有良好的生物強(qiáng)度與剛度，而且價(jià)格低廉，是目前最常用的椎體成形術(shù)骨填充物，PMMA骨水泥硬化時(shí)的化學(xué)產(chǎn)熱用具有止痛作用，可以及時(shí)止痛且有效固定骨折[8]，但隨著PMMA骨水泥在臨床重點(diǎn)推廣應(yīng)用，其缺陷也逐漸顯露：(1)其單體毒性可引起低血壓休克和脂肪栓塞[9]等并發(fā)癥；(2)PMMA骨水泥的固化產(chǎn)熱作用可能會(huì)灼傷硬膜以及神經(jīng)根等周圍組織[10-11]；(3)椎體成形術(shù)中PMMA骨水泥的滲漏是常見的并發(fā)癥；(4)PMMA 骨水泥并無骨傳導(dǎo)作用，且不能被骨替代，在體內(nèi)起機(jī)械連接以傳遞載荷的作用，有研究發(fā)現(xiàn)椎體成形術(shù)中注入PMMA骨水泥后可能出現(xiàn)“Halo 現(xiàn)象”；(5) PMMA骨水泥注入患椎后會(huì)增加病椎臨近椎體發(fā)生骨折的可能性；(6)PMMA的異物反應(yīng)可導(dǎo)致與其接觸的骨質(zhì)吸收，從而降低患者的生物力學(xué)強(qiáng)度。

眾多的弊端中又以PMMA骨水泥的滲漏最為常見，研究表明隨著黏度的增加其滲漏發(fā)生率逐漸降低[12]。近年來研究的Confidence 高黏度骨水泥能有效降低術(shù)中滲漏的風(fēng)險(xiǎn)，其粉末相及液相充分混合后可在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到高黏度狀態(tài)，楊杰等[13]在80例重度骨質(zhì)疏松OVCF患者中分別使用高黏度骨水泥及傳統(tǒng)PMMA骨水泥行PVP手術(shù)，結(jié)果表明Confidence高黏度骨水泥滲漏率較傳統(tǒng)PMMA低。高黏度骨水泥的產(chǎn)熱溫度亦比傳統(tǒng)PMMA低[14-15]，但其單體生物毒性，不可降解的特性仍舊存在，仍然算不上完美的OVCF手術(shù)填充物。

2 CPC骨水泥

早在1920年，Albee等[16]將磷酸三鈣首次用于生物體內(nèi)，到1985年，學(xué)者[17]研制出羥基磷灰石骨水泥(hydroxyapatite cement，HA)，是一種自固化型的磷酸鈣骨水泥。

CPC骨水泥的主要成分是各種磷酸鈣鹽為，其能在特定條件下自我固化，擁有良好的成骨活性且可以降解，是一種有良好生物相容性的無機(jī)材料，其包裝由固相及液相構(gòu)成，充分混合后能在體內(nèi)逐漸固化并轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基磷灰石。有臨床醫(yī)生認(rèn)為是PMMA骨水泥的替代品，因?yàn)槠鋼碛幸韵聝?yōu)點(diǎn)：(1)CPC具有良好的生物形容性，直至現(xiàn)在未有研究表明其存在致癌、致畸以及生物毒性；(2)與PMMA不同，CPC骨水泥能通過骨傳導(dǎo)的方式進(jìn)行成骨且為骨的重塑提供基礎(chǔ)；(3)能在體內(nèi)降解以及能被骨組織所取代，且不減少其容積和形狀的改變；(4)固化時(shí)的聚合反應(yīng)放熱溫度較低[18]，不易造成周圍組織的灼傷。

然而CPC仍存在著缺陷，賈小林等[19]在23例OVCF患者中使用CPC骨水泥及25例OVCF患者中使用PMMA骨水泥行PVP手術(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用CPC骨水泥術(shù)后3個(gè)月隨訪中椎體高度恢復(fù)后會(huì)有部分丟失。并且其存在著拉伸能力差、機(jī)械強(qiáng)度不足等缺陷，限制了其在椎體成形術(shù)中的應(yīng)用，目前較少用于椎體成形術(shù)的治療上。

為了改善 CPC 的力學(xué)性能，有研究將PLGA(polylactic-co-glycolic acid)強(qiáng)化纖維添加入 CPC內(nèi)，并取名為PLGA 強(qiáng)化纖維CPC[20]，從而達(dá)到降低CPC的脆性、增加生物力學(xué)性能的目的。Xu等[21]在研究中加入可吸收纖維于CPC中，使得CPC骨水泥既能在體內(nèi)維持足夠的生物力學(xué)強(qiáng)度，又可以在一定時(shí)間內(nèi)降解吸收，且其纖維簡(jiǎn)介后的間隙有助于骨組織長(zhǎng)入。還有的學(xué)者將碳纖維、聚乳酸分別加入CPC組成復(fù)合填充物[22-23]，取得增加可降解性效果，Aghyarian等[24]將PMMA加入CPC組成PMMA-羥磷灰石復(fù)合填充物，可增加CPC骨水泥在椎體內(nèi)的強(qiáng)度及剛度，但未進(jìn)行到人體試驗(yàn)的進(jìn)度。

3 CSC骨水泥

硫酸鈣能以3種形態(tài)存在，分別為：二水硫酸鈣、半水硫酸鈣以及無水硫酸鈣。在CSC骨水泥中，硫酸鈣成分以半水硫酸鈣的形態(tài)存在，早在1892年，Dreesmann將石膏作為骨填充材料首次在體內(nèi)修復(fù)骨缺損，并取得較好的臨床療效。1959年，Peltier[25]進(jìn)行石膏的骨修復(fù)早期研究，并認(rèn)為石膏作為骨填充物有較好的生物相容性。1980年，Coetzee用硫酸鈣修復(fù)頭面部的骨缺損，取得良好的臨床療效，并認(rèn)為其效果不亞于自體骨組織修復(fù)。1996年，Wright公司在硫酸鈣的基礎(chǔ)上研究出骨修復(fù)產(chǎn)品Osteoset，并在臨床治療上得到推廣應(yīng)用[26]。

CSC骨水泥產(chǎn)品一般由粉末相及水相獨(dú)立包裝而成，充分混合后成泥狀及稠狀作為可注射性骨填充物，CSC骨水泥的生物相容性、可降解吸收性以及填充后表現(xiàn)出的骨傳導(dǎo)性曾一度成為研究熱點(diǎn)[27-28]。

但是CSC骨水泥缺點(diǎn)也是比較明顯的，其在單獨(dú)使用時(shí)的材料性質(zhì)較脆，而且在生物體內(nèi)展現(xiàn)出的機(jī)械強(qiáng)度也比不上PMMA骨水泥，因此未能在OVCF手術(shù)中推廣應(yīng)用。

也有學(xué)者將有機(jī)物添加入CSC骨水泥內(nèi)，研制出新型的復(fù)合材料，如Chen等[29]將膠原/羥基磷灰石(HA)添加入半水硫酸鈣中創(chuàng)造出新型的可注射性骨填充物，并在骨缺損模型中取得更為優(yōu)良的成骨性能，我國(guó)學(xué)者劉世軍[30]在2007年報(bào)道了將磷酸鈣/硫酸鈣混合填充物運(yùn)用于椎體成形術(shù)，并得到較好的療效。還有國(guó)外的學(xué)者將生物玻璃與硫酸鈣組合、將硅酸鈣與硫酸鈣組合為復(fù)合材料，均取得一定的研究進(jìn)展，但是就當(dāng)前的OVCF手術(shù)臨床應(yīng)用而言，將CSC骨水泥作為椎體成形術(shù)中骨填充材料的情況還是較為少見的，一般都是作為實(shí)驗(yàn)室內(nèi)用來研究的狀況較多。

4 陶瓷骨水泥

陶瓷骨水泥相較PMMA骨水泥以及CPC骨水泥而言是屬于比較新穎的骨填充材料。目前，Orthocomp骨水泥和Cortoss骨水泥是作為OVCF手術(shù)中較為常用的陶瓷骨水泥。

Orthocomp骨水泥的主要成分為活性陶瓷、雙酚乙氧基二甲基丙烯酸酯、雙酚二甲基丙烯酸縮水甘油酯以及三乙二醇二甲基丙烯酸酯，具有生物相容性良好、固化時(shí)低放熱、親水性能較好以及注入后在生物體內(nèi)與骨組織結(jié)合的優(yōu)點(diǎn)，有實(shí)驗(yàn)表明Orthocomp骨水泥注入骨組織內(nèi)能使其強(qiáng)度及剛度恢復(fù)至原有水平[31]，Belkoff等[32]曾用Orthocomp骨水泥及PMMA骨水泥對(duì)老年女性尸體離體椎體行椎體成形術(shù)，發(fā)現(xiàn)術(shù)后其椎體強(qiáng)度值較PMMA更高。

Cortoss骨水泥主要成分是活性陶瓷、雙酚A甲基丙烯酸縮水甘油酯，其起初設(shè)計(jì)目的就是作為椎體成形術(shù)的骨填充材料[33]，其混合后可即刻使用，其原位凝固時(shí)間比PMMA骨水泥短的特性減少了滲漏的風(fēng)險(xiǎn)以及其凝固時(shí)產(chǎn)熱更少[34]。有相關(guān)研究結(jié)果表明，Cortoss骨水泥注入骨組織內(nèi)，彌散狀態(tài)良好，能與骨組織緊密結(jié)合，且其表面可以被新生骨組織覆蓋，而不是如PMMA骨水泥注入后其表面只能被纖維組織覆蓋[35]。錢明等[36]在體外模型力學(xué)實(shí)驗(yàn)中的結(jié)果表示，Cortoss骨水泥的生物力學(xué)強(qiáng)度優(yōu)于PMMA，Bae等[37]對(duì)162及94名患者分別使用Cortoss及PMMA作為填充物進(jìn)行椎體成形術(shù)，結(jié)果顯示使用Cortoss的患者于術(shù)后3個(gè)月時(shí)減輕效果較PMMA好，術(shù)后2年的功能恢復(fù)也較PMMA好，但兩種陶瓷骨水泥同樣也具有不可降解性的缺點(diǎn)，并形成終身異物，并且高昂的價(jià)格限制了其在臨床上的推廣應(yīng)用。

5 其他骨水泥

天然海洋珊瑚由于其顯微結(jié)構(gòu)與人體骨組織有相似之處，且其互通的珊瑚骨骼有微小管縱橫排列與人體骨骼的哈-佛系統(tǒng)極為相似。實(shí)驗(yàn)證明，新生骨只能長(zhǎng)入孔徑大于100 μm的孔隙內(nèi)，而珊瑚骨的孔道一般在500 μm左右，足夠?qū)拸V的孔道能有效地誘導(dǎo)骨組織長(zhǎng)入，起骨缺損的填充和修復(fù)的作用，但目前僅停留在實(shí)驗(yàn)室階段，偶有運(yùn)用于骨缺損的修復(fù)，較少應(yīng)用于OVCF的臨床治療上。

同種異體骨在臨床治療上一般應(yīng)用于骨缺損的修復(fù)，如骨腫瘤切除后骨缺損的填充[38]，脊柱病變導(dǎo)致骨缺損的修復(fù)[39]，因?yàn)槠鋬r(jià)格昂貴、且有感染、骨不愈合以及免疫排斥反應(yīng)等并發(fā)癥，使得其未能在OVCF手術(shù)中單獨(dú)應(yīng)用。

目前臨床上應(yīng)用于OVCF手術(shù)中的骨填充材料主要還是PMMA骨水泥，其低廉的價(jià)格、能提供足夠的生物力學(xué)強(qiáng)度及剛度以及其固化產(chǎn)熱具有止痛作用的優(yōu)點(diǎn)，使它的臨床應(yīng)用比其他骨填充物更為廣泛，CPC、CSC骨水泥由于其良好的生物相容性及可降解性使其在口腔頜面外科應(yīng)用上比較廣泛，但較少運(yùn)用于椎體形成術(shù)中。而陶瓷骨水泥擁有凝固時(shí)產(chǎn)熱少的優(yōu)點(diǎn)，且其生物力學(xué)強(qiáng)度及臨床療效均優(yōu)于PMMA，擁有開闊的研究前景。希望在不久的將來，我們能研制出一種安全、無毒性、生物相容性高、可吸收降解、價(jià)格低廉并能誘導(dǎo)骨生長(zhǎng)及符合人體生物力學(xué)的適用于椎體成形術(shù)的新型骨填充材料。