促甲狀腺素受體抗體在無痛性甲狀腺炎和輕-中度格雷夫斯病鑒別診斷中的應(yīng)用

王俊起，馮學(xué)民

天津市第一中心醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科(天津 300192)

無痛性甲狀腺炎(painless thyroiditis，PT)在因甲狀腺功能亢進(jìn)癥狀初診的患者中占5%～20%，其臨床表現(xiàn)與輕-中度格雷夫斯病(mild to moderate Graves′ disease，mGD)相似，但兩者的發(fā)病機制、治療和轉(zhuǎn)歸完全不同[1]。PT和mGD的準(zhǔn)確鑒別診斷對于初診患者選擇恰當(dāng)?shù)闹委熓侄魏团袛囝A(yù)后非常重要。臨床上甲狀腺毒癥的鑒別手段包括游離三碘甲狀腺原氨酸和游離甲狀腺素比值(FT3/FT4比值)、促甲狀腺素受體抗體(thyrotropin receptor antibody，TRAb)、彩色多普勒超聲(CFDS)以及吸碘率實驗、核素甲狀腺顯像等，這些手段都有一定的不足。目前第3代全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析方法測定的TRAb(Elecsys TRAb)結(jié)果比較穩(wěn)定和準(zhǔn)確，且方法簡便快速，已經(jīng)確定其在格雷夫斯病(Graves′ disease，GD)診斷上的基礎(chǔ)性作用[2]。TRAb在PT和GD鑒別診斷上國外較早一些研究的研究對象均為所有程度的甲狀腺毒癥患者，但臨床上重度GD和PT的鑒別并不困難，困難常常發(fā)生于mGD和PT的鑒別上。國內(nèi)相關(guān)的研究較少，且這些研究的TRAb檢測方法相對落后，導(dǎo)致其結(jié)果不夠穩(wěn)定和準(zhǔn)確，尚不能充分闡明TRAb在兩者診斷上的價值。本研究旨在探討目前最新的Elecsys TRAb方法對mGD和PT鑒別診斷的價值，這對于進(jìn)一步精準(zhǔn)確定TRAb的鑒別診斷閾值有重要意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年9月至2018年7月就診于我院甲狀腺門診未經(jīng)治療的甲狀腺毒癥患者，采用公式法(脈率+脈壓-111)計算患者基礎(chǔ)代謝率，入選患者的基礎(chǔ)代謝率升高在15%～60%范圍內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者具有肯定的GD診斷依據(jù)，如GD相關(guān)眼病、GD皮膚病變等[3]；血沉和(或)C反應(yīng)蛋白升高；核素顯像考慮為毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫或Plummar氏病。最終符合條件的患者為88例，男12例，女76例，14～69歲，平均(41±10)歲，所有患者均具有甲狀腺功能[甲狀腺刺激素(TSH)、FT3和FT4]、甲狀腺抗體[甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、TRAb]、甲狀腺超聲、吸碘率以及99mTc-TcO4-甲狀腺核素顯像資料。88例甲狀腺毒癥患者中，最終診斷PT組為40例(男3例，女37例)，年齡42(32，54)歲；mGD組為48例(男9例，女39例)，年齡36(28，53)歲。PT組和mGD組的性別、年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 實驗室檢測 收集患者的血樣，使用羅氏cobase601全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及其配套試劑檢測患者的FT3、FT4、甲狀腺刺激素(TSH)、TPOAb、TgAb以及TRAb。正常參考范圍：FT33.1～6.8 pmol/L，F(xiàn)T412.0～22.0 pmol/L，TSH 0.27～4.2 mIU/L，TPOAb 0.00～34.00 IU/mL，TgAb 0～115 IU/mL，TRAb 0～1.75 IU/L。

1.2.2 甲狀腺CFDS檢查 甲狀腺超聲檢查使用西門子Sequoia 512型CFDS診斷儀?；颊咂脚P，暴露頸部，使用7～12 MHz高頻探頭進(jìn)行二維與彩色多普勒檢查，詳細(xì)測量和記錄甲狀腺體積、實質(zhì)回聲以及甲狀腺結(jié)節(jié)情況，甲狀腺實質(zhì)和結(jié)節(jié)的CFDS分型：0型(甲狀腺實質(zhì)內(nèi)缺乏或僅有很少的點狀血管分布)、Ⅰ型(實質(zhì)內(nèi)血流正?；驕p低，呈斑片狀不均勻分布)、Ⅱ型 (實質(zhì)內(nèi)血流輕度不均勻增加)和Ⅲ型(實質(zhì)內(nèi)血流明顯彌漫均勻增加)[4]。

1.2.3 吸碘率(RAIU)測定 患者口服131I-碘化鈉(NaI，150～180 kBq)后，采用北京核儀器廠生產(chǎn)的FH458B1型甲狀腺功能儀分別測定3 h和24 h RAIU，本單位確定的3 h和24 h RAIU的正常參考值為7%～25%和18%～42%。

1.2.4 甲狀腺99mTcO4-顯像及攝锝率(TcU)測定 靜脈注射99mTcO4-(185 MBq，中國原子能科學(xué)研究院同位素研究所)后10～15 min進(jìn)行甲狀腺前位顯像(低能通用型準(zhǔn)直器，能峰140 Kev±15%，采集時間180 s，采集矩陣256×256，放大倍數(shù)2.0)。顯像儀器為西門子公司T2型雙探頭SPECT/CT。甲狀腺攝锝率的測定方法參照Maisey MN等的方法[5]。沿著甲狀腺的邊界劃定甲狀腺的感興趣區(qū)(region of interest，ROI)，在鎖骨上區(qū)劃定ROI作為扣除的甲狀腺本底，計算TcU。

1.2.5 診斷標(biāo)準(zhǔn) 患者的mGD和PT的診斷按照患者的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查以及影像學(xué)檢查綜合進(jìn)行分析，以甲狀腺攝取實驗(吸碘率、甲狀腺顯像和攝锝率)為最終診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 PT和mGD兩組患者基本臨床數(shù)據(jù)的比較 PT組和mGD組的FT4、TPOAb和TgAb差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；mGD組的FT3、FT3/FT4比值、TRAb、CFDS分型、24 h RAIU和TcU均顯著高于PT組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；mGD組的TSH顯著低于PT組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者的臨床特征比較 M(P25，P75)

2.2 TRAb鑒別PT和mGD的診斷閾值 以mGD組為對照進(jìn)行ROC曲線分析，通過對ROC曲線分析可知，TRAb鑒別mGD和PT的曲線下面積為0.986(P<0.001)，當(dāng)TRAb閾值為0.88 IU/L時診斷價值最佳，敏感度和特異度分別為95.00%和93.75%，陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為95.0%和95.83%。見圖1～2。

圖1 TRAb的ROC曲線分析

圖2 TRAb在GD和PT兩組患者的分布

按照ROC曲線分析結(jié)果，將PT組和mGD組患者分別分成4組：TRAb≤0.63組、0.631.07組。TRAb≤0.63的29例患者均為PT，占所有PT患者的72.50%；0.631.07組患者30例，均為mGD。見表2。

3 討論

GD和PT均為伴隨甲狀腺毒癥狀態(tài)的自體免疫性甲狀腺疾病。GD是甲狀腺濾泡細(xì)胞增生、功能亢進(jìn)，以致合成和分泌過多的甲狀腺素，表現(xiàn)為不同程度的甲狀腺腫大和甲狀腺毒癥，按照基礎(chǔ)代謝率升高的程度可以分為輕度、中度和重度，GD患者一般均需要抗甲狀腺治療病情才能緩解。PT也稱為靜息型甲狀腺炎(silent thyroiditis，ST)，被認(rèn)為可能是與應(yīng)激、感染和妊娠分娩有關(guān)，患者的自體免疫反應(yīng)炎癥在較短時間內(nèi)的突然加重，引起甲狀腺濾泡細(xì)胞的破壞和過多的甲狀腺素釋放入血，也表現(xiàn)為甲狀腺腫大和甲狀腺毒癥狀態(tài)，一般病程較短、病情較輕，PT患者不能進(jìn)行抗甲狀腺治療[6]。臨床上重度GD和PT的鑒別多數(shù)并不困難，但mGD和PT之間的鑒別有時會混淆。

表2 兩組患者在不同的TRAb區(qū)間分布情況 例

3.1 GD和PT常用鑒別手段的局限性 Yoshimura Noh等[7]認(rèn)為FT3/FT4比值在2.5～3.0區(qū)間時不能很好區(qū)分GD和PT。本文研究也表明，雖然FT3/FT4比值在GD和PT兩組間分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.002)，但其在兩組間有一定重疊，其結(jié)果在0.28～0.32區(qū)間時不能很好區(qū)分mGD和PT。由于實驗檢測方法和參考標(biāo)準(zhǔn)的不同，F(xiàn)T3/FT4比值的結(jié)果也不同，因此限制了其廣泛應(yīng)用。甲狀腺內(nèi)血供減低是彩色多普勒超聲診斷PT的常見特征，但輕度的GD患者也可表現(xiàn)為甲狀腺內(nèi)血供減低或不均勻，甲狀腺上動脈的收縮期峰速(STA-PSV)增加是診斷GD的特征表現(xiàn)，但在20～45 cm/s時較難診斷[8]，本文結(jié)果表明，甲狀腺的CFDS表現(xiàn)類型在mGD和PT兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.000 1)，但當(dāng)分型為Ⅰ型或Ⅱ型時，CFDS較難鑒別mGD和PT，而且超聲檢查也容易受檢查者經(jīng)驗和診斷水平影響。吸碘率實驗可能受被檢查者飲食中含碘量的影響，同時較為費時，且在孕期和哺乳期婦女禁用131I放射性核素檢查。99mTc標(biāo)記高锝酸鹽(99mTc-pertechnetate，99mTc-TcO4-)甲狀腺顯像是臨床鑒別GD和PT的金標(biāo)準(zhǔn)，但其費用較貴、需要特殊設(shè)備和放射性等因素，也限制了其應(yīng)用。

3.2 TSH在GD和PT鑒別上的價值 以往的研究[9]認(rèn)為TSH在GD和PT的鑒別診斷上沒有價值，但本文結(jié)果表明TSH在GD和PT兩組間的分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.005)，GD組的TSH分布集中，幾乎均小于該方法的測量下限0.005 mIU/L，而PT組的TSH值分布離散且顯著高于GD組。這種結(jié)果的原因一方面可能是檢測方法敏感度的提高所致，目前比較常用的超靈敏TSH(sTSH)檢測方法明顯高于以前的檢測方法，測量下限可達(dá)到0.005 mIU/L；另一方面可能因為人體的下丘腦-垂體-甲狀腺軸的反饋調(diào)節(jié)有關(guān)，PT組甲狀腺毒癥病程較短和程度較輕，GD組的甲狀腺毒癥的病程較長和程度較重。

3.3 最新Elecsys TRAb檢測方法在GD和PT精準(zhǔn)鑒別上的價值 TRAb是GD的特征性抗體，伴隨生物檢驗技術(shù)的進(jìn)步，TRAb的檢測方法歷經(jīng)了3代發(fā)展，目前的多數(shù)研究證實，通過最新的全自動電化學(xué)發(fā)光法檢測TRAb有助于判斷甲狀腺毒癥發(fā)生的原因、評估甲狀腺功能、制定診療方案[10]。

有關(guān)最新的TRAb檢測方法在GD和PT鑒別診斷上的專門研究較少，而且都是以所有程度的GD為參照對象。Kamijo[11]的研究認(rèn)為TRAb在0.8～3.0區(qū)間時鑒別GD和PT可能會帶來一定程度混淆，作者進(jìn)一步分析認(rèn)為1.5 IU/L是TRAb鑒別GD和PT的診斷閾值。本研究以mGD為對照組進(jìn)行ROC曲線分析，TRAb診斷PT的曲線下面積為0.986(P<0.001)，當(dāng)TRAb閾值為0.88 IU/L時診斷價值最佳。Kamijo[11]研究的TRAb鑒別GD和PT的閾值1.5 IU/L明顯高于本文的0.88 IU/L，這可能主要由他們的研究對象包括許多重度的甲狀腺毒癥患者，而本文研究對象為輕-中度的甲狀腺毒癥患者。臨床上重度的GD患者一般并不需要與PT進(jìn)行鑒別，輕-中度甲狀腺毒癥的鑒別診斷才容易混淆，因此，本文以mGD作為參照。這種結(jié)合臨床實際，對疾病組的進(jìn)一步細(xì)化，得到的TRAb鑒別診斷閾值對于兩者的鑒別可能更加精準(zhǔn)。

3.4 TRAb在GD和PT鑒別診斷上的局限性 本研究表明對于初診未經(jīng)治療的輕-中度甲狀腺毒癥患者，在排除亞急性甲狀腺炎、毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、功能自主性熱結(jié)節(jié)和典型GD情況下，以0.88 IU/L為閾值時，TRAb診斷價值較高，但在0.63～1.07 IU/L范圍內(nèi)仍有少數(shù)的誤診，PT和GD各為2例，表明此時PT和GD的診斷有時需要結(jié)合其他相關(guān)檢查[12]。PT中有一少部分患者具有可以檢測到的較低的TRAb水平，有學(xué)者認(rèn)為[13]這可能是炎癥破壞使甲狀腺抗原暴露所致，并認(rèn)為這個過程與131I治療后的炎癥使血清TRAb顯著升高的過程類似。但是，這種說法并不能解釋多數(shù)PT患者的TRAb水平非常低(低于測定限0.3 IU/L)的事實。PT和GD雖然是由不同的自身免疫機制介導(dǎo)，但兩者均為自體免疫性疾病，有些免疫過程可能有一定重疊，少部分PT患者可以有較低水平的TRAb表達(dá)，臨床也可以見到有一些患者可以在橋本甲狀腺炎和GD之間互相轉(zhuǎn)變的病例。

綜上所述，第3代全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析方法測定的TRAb是一種簡單、快速的甲狀腺檢測方法，對常規(guī)方法鑒別有困難的PT和mGD有比較重要的鑒別診斷價值，其閾值在0.88 IU/L時診斷價值最佳。