不同劑量重組人腦利鈉肽預(yù)防對比劑腎病的效果探討

吳雪鋒，楊希立，李健民，許兆延，胡暉

佛山市第一人民醫(yī)院(中山大學附屬佛山醫(yī)院)心血管內(nèi)科(廣東佛山 528000)

隨著心臟介入治療的發(fā)展，越來越多的患者需要使用到對比劑，同時心臟科患者往往年齡較大，合并高血壓、糖尿病及慢性腎功能不全等多種基礎(chǔ)疾病，進一步增加了對比劑腎病(contrast induced nephropathy, CIN)的發(fā)生率。文獻顯示，CIN不僅增加醫(yī)療費用、延長住院時間，而且明顯增加患者的病死率及透析風險，并與再發(fā)心肌梗死及靶血管重建率等心血管事件相關(guān)[1-2]。因此，CIN已成為臨床醫(yī)師的重要挑戰(zhàn)之一。目前臨床上通常使用靜脈水化治療用于CIN的高危人群。然而，對于器質(zhì)性心臟病的患者來說，快速靜脈水化治療可能誘發(fā)或者加重心功能不全，臨床醫(yī)師常因此顧慮而減慢水化治療的速度，進而影響了預(yù)防CIN的效果。重組人腦利鈉肽(recombinant human brain natriuretic peptide, rhBNP)與心室肌產(chǎn)生的內(nèi)源性利鈉肽結(jié)構(gòu)相似，具有利鈉、利尿、降低血管張力及拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活的作用。研究觀察到rhBNP在治療心力衰竭的同時可以改善腎小球濾過率以及肌酐的水平[3]。本研究擬探討不同劑量的rhBNP對CIN的預(yù)防效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為隨機對照研究，入選2018年1—6月在佛山市第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科行擇期冠脈介入治療的不穩(wěn)定型心絞痛患者，不穩(wěn)定型心絞痛診斷標準符合2016年中華醫(yī)學會心血管病學分會制定的《非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南》[4]。排除標準包括：伴有血流動力學異?；蛘咝碾姴环€(wěn)定的不穩(wěn)定型心絞痛患者；中重度腎功能不全(估測腎小球濾過率<60 mL/(min·1.73 m2)或者需要透析的患者；收縮壓<100 mmHg的患者；7 d內(nèi)接受過對比劑診斷或者治療的患者。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準，所有入選患者均簽署知情同意書。

共入組102例患者，其中男67例，女35例。所有入選患者按隨機數(shù)字表法分為小劑量rhBNP組和大劑量rhBNP組兩組，各51例患者。兩組患者在性別、年齡、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、體質(zhì)指數(shù)(BMI)，高血壓、糖尿病、高脂血癥、高尿酸血癥等臨床合并癥，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑(ACEI/ARB)和他汀類藥物治療方案，左室射血分數(shù)(LVEF)、估測腎小球濾過率(eGFR)、氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)等各項指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，有可比性。見表1。

1.2 方法 冠脈造影及血運重建治療均在本院心血管內(nèi)科導(dǎo)管室進行，由經(jīng)驗豐富的醫(yī)生按當前國內(nèi)外治療指南完成。所有患者均選用碘必樂作為對比劑。本研究使用的rhBNP商品名為新活素，由成都諾迪康生物制藥有限公司生產(chǎn)。(1)小劑量rhBNP組，于擇期冠脈介入治療術(shù)前12 h予以rhBNP 0.005 μg/(kg·min)靜脈滴注，持續(xù)使用72 h；(2)大劑量rhBNP組，于擇期冠脈介入治療術(shù)前12 h予以rhBNP 0.01 μg/(kg·min)靜脈滴注，持續(xù)使用72 h。

1.3 觀察指標 記錄所有患者的臨床特征，如性別、年齡、身高、體重、基線血壓、心率等，以及相關(guān)病史，如高血壓、糖尿病、高脂血癥、高尿酸血癥等資料。檢測所有患者的基線狀態(tài)、術(shù)后24、48、72 h的血肌酐，并根據(jù)簡化的MDRD公式估算腎小球濾過率(eGFR)。研究過程中密切監(jiān)測所有患者的收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)及心率數(shù)據(jù)。

本研究終點事件為CIN的發(fā)生率，CIN定義為接受造影劑后48～72 h血清肌酐升高超過25%或者增加44.2 μmol/L，并且無其他原因可解釋。低血壓定義為收縮壓<90 mmHg或者舒張壓<60 mmHg。

項目小劑量rhBNP組(n=51)大劑量rhBNP組(n=51)P值性別(例)0.835 男3433 女1718年齡(歲)62.59±9.4063.57±11.690.642BMI(kg/m2)25.41±3.2624.88±3.000.396SBP(mmHg)128.88±10.82132.08±16.330.247DBP(mmHg)73.47±7.6775.27±9.700.300心率(次/min)69.63±16.3270.78±5.710.634高血壓(例)11170.183糖尿病(例)21160.303高尿酸血癥(例)15220.501高脂血癥(例)25220.551他汀治療(例)4948>0.999ACEI/ARB(例)35340.832LVEF(%)56.22±5.5857.06±6.450.482NT-ProBNP(ng/L)420.04±212.97440.29±218.360.636eGFR[mL/(min·1.73m2)]95.22±10.393.45±10.850.402血肌酐(μmol/L)73.20±7.3875.82±7.140.071

2 結(jié)果

2.1 兩組患者對比劑用量和CIN發(fā)生率比較 兩組的對比劑使用量及術(shù)后CIN的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，然而，大劑量rhBNP組低血壓事件的發(fā)生率顯著高于小劑量rhBNP組(P<0.05)。見表2。

項目小劑量rhBNP組(n=51)大劑量rhBNP組(n=51)P值對比劑用量(mL)115.69±21.38125.06±26.890.054低血壓事件[例(%)]5(9.8)15(29.4)0.013CIN[例(%)]5(9.8)7(13.7)0.539

2.2 兩組患者各個時間點實驗指標的比較 兩組間各個時間點的血肌酐、eGFR差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),大劑量rhBNP組的SBP在術(shù)后48 h及術(shù)后72 h顯著低于小劑量rhBNP組(P<0.05)，大劑量rhBNP組的DBP在術(shù)后各時間點均顯著低于小劑量rhBNP組(P<0.05)，見表3。

2.3 多因素回歸分析 以是否發(fā)生CIN為因變量，將單因素分析有統(tǒng)計學意義的數(shù)據(jù)如低血壓事件、糖尿病、對比劑用量、高血壓作為自變量納入多因素logistic回歸分析，結(jié)果見表4、5。結(jié)果顯示發(fā)生低血壓事件是CIN的危險因素(OR=16.741，95%CI：2.134～131.328)，而無論在單因素還是多因素分析中，rhBNP的劑量均差異無統(tǒng)計學意義。

3 討論

CIN是指使用對比劑后發(fā)生的、無其他原因可解釋的急性腎功能減退，以血清肌酐比造影前升高25%或者肌酐增加44.2 μmol/L。CIN一般在使用對比劑后24 h內(nèi)發(fā)生，并在隨后的5 d內(nèi)達到高峰[1]。目前CIN的病理生理機制尚未完全闡明，可能的潛在機制包括：對比劑的直接毒性作用、對比劑引起的血流動力學改變、氧化應(yīng)激、炎癥、腎小管的堵塞等方面[5]。rhBNP是重組DNA技術(shù)合成的產(chǎn)物，指南推薦應(yīng)用于急性心力衰竭的治療中。一項使用多譜勒超聲血管造影的研究顯示rhBNP可通過擴張腎入球動脈及收縮腎出球動脈來增加腎小球濾過率[6]。另外一項研究表明rhBNP可顯著降低腎靜脈去甲腎上腺素水平并擴張腎動脈[7]。國內(nèi)研究也顯示，注射rhBNP后患者的腎素血管緊張素系統(tǒng)相關(guān)的激素水平受到抑制，腎功能有所好轉(zhuǎn)[8]。在急性腎損傷的治療上，也有一些探索性動物試驗顯示rhBNP可抑制腎間質(zhì)的炎癥，改善組織缺氧狀態(tài)，促進腎小管的修復(fù)[9]。在CIN的預(yù)防方面，研究顯示與生理鹽水水化治療相比，rhBNP可降低CIN的發(fā)生率，減輕腎功能損傷程度，并且縮短腎功能恢復(fù)時間[10-11]。

項目時間點 小劑量rhBNP組(n=51)大劑量rhBNP組(n=51)P值血肌酐(μmol/L)基線73.20±7.3875.82±7.140.071術(shù)后24h79.37±7.0781.35±6.270.138術(shù)后48h85.06±6.3086.37±5.870.278術(shù)后72h79.63±6.8782.55±8.30.056eFGR[mL/(min·1.73m2)]基線95.22±10.393.45±10.850.402術(shù)后24h90.29±7.8989.08±9.790.492術(shù)后48h85.69±7.1482.92±8.660.082術(shù)后72h89.48±6.2887.66±8.790.231SBP(mmHg)基線128.88±10.82132.08±16.330.247術(shù)后24h123.29±9.84120.88±14.770.334術(shù)后48h121.45±9.86116.51±13.730.040術(shù)后72h120.08±10.17114.20±12.190.009DBP(mmHg)基線73.47±7.6775.27±9.70.300術(shù)后24h70.10±7.2566.41±8.010.017術(shù)后48h69.02±6.9165.78±7.980.031術(shù)后72h68.33±7.0664.88±7.440.018

受研究對象及實驗藥物的影響，不同的研究報道的CIN的發(fā)生率差異較大，Liu等[10]報道使用rhBNP的CIN發(fā)生率在5.6%。本研究總CIN發(fā)生率為11.8%,與上述研究差異較大，原因考慮可能與不同的研究入組的樣本偏差有關(guān)，另一方面與本研究中rhBNP使用的劑量有關(guān)。上述研究中所使用的劑量為0.005 μg/(kg·min)，而本研究評價了0.005 μg/(kg·min)和0.01 μg/(kg·min)兩種劑量對CIN的預(yù)防效果。理論上，增大劑量可能具有更好的改善血流動力學及抑制神經(jīng)內(nèi)分泌的效果[12]。研究發(fā)現(xiàn)rhBNP降低系統(tǒng)血管阻力及血清肌酐水平的效果呈現(xiàn)劑量依賴性[13]。然而，本研究結(jié)果顯示增大rhBNP的劑量，CIN的發(fā)生率并沒有明顯的下降。這與上述研究的結(jié)論不符，推測可能與兩組患者的血壓變化有關(guān)。本研究設(shè)計之初為盡可能避免因低血壓導(dǎo)致試驗中斷，要求入組的試驗對象收縮壓>100 mmHg,盡管研究過程中兩組患者均未出現(xiàn)因低血壓導(dǎo)致停藥的情況，但仍可以看到無論是SBP還是DBP，在大劑量rhBNP組試驗過程中的各個時間點均下降更為顯著，發(fā)生低血壓事件的比例也顯著增高。研究發(fā)現(xiàn)隨著rhBNP劑量的增大，低血壓的發(fā)生率也越高，反而會增加腎功能不全的發(fā)生率[14]。Riter等[15]的研究顯示低血壓和低灌注是腎功能惡化的重要原因。一項meta分析顯示大劑量rhBNP明顯增大腎功能惡化的風險[16]。

多因素分析顯示，低血壓事件是CIN的獨立危險因素，而rhBNP的劑量并未顯示出有統(tǒng)計學意義。目前認為rhBNP對腎臟的保護作用源于兩方面，一方面是因為rhBNP改善心功能，穩(wěn)定血流動力學狀態(tài)，另一方面是源于rhBNP對腎臟的直接保護作用。本研究中低血壓事件可能抵消了大劑量rhBNP組的神經(jīng)內(nèi)分泌方面的獲益，因此在CIN的終點事件上并未顯示出差異。

項目無CIN組(n=90)CIN組(n=12)2值P值藥物干預(yù)[例(%)]0.3780.539 小劑量組46(51.1)5(41.7) 大劑量組44(48.9)7(58.3)性別[例(%)]3.4810.062 男62(68.9)5(41.7) 女28(31.1)7(58.3)年齡(歲)63.00±10.4763.67±11.68-0.2040.838BMI(kg/m2)25.13±3.2425.25±2.22-0.1210.904低血壓事件[例(%)]51.272<0.001 無83(92.2)1(8.3) 有7(7.8)11(91.7)心率(次/min)69.86±12.8672.83±3.81-0.7940.429高血壓[例(%)]15.439<0.001 有19(21.1)9(75.0) 無71(78.9)3(25.0)糖尿病[例(%)]5.4340.020 有27(30.0)10(83.3) 無63(70.0)2(16.7)高尿酸[例(%)]2.2990.129 有26(28.9)1(8.3) 無64(71.1)11(91.7) 高脂血癥[例(%)]0.1070.744 有42(46.7)5(41.7) 無48(53.3)7(58.3)LVEF(%)56.58±6.1157.08±5.520.2720.786NT-ProBNP(ng/L)434.36±221.93398.75±155.360.5370.592他汀治療[例(%)]0.3440.588 服藥86(95.6)11(91.7) 未服藥4(4.4)1(8.3)ACEI[例(%)]0.0060.938 服藥61(67.8)8(66.7) 未服藥29(32.2)4(33.3)對比劑用量(mL)117.73±24.16137.67±21.112.7200.008eGFR[mL/(min·1.73m2)]94.04±10.39 96.5±12.06-0.7550.452血肌酐(μmol/L)72.69±5.9470.67±4.081.1400.257

表5 CIN的多因素logistic回歸分析

由于倫理上的考慮，本研究排除了中重度腎功能不全的患者，研究對象屬于CIN的低危人群，因此在高危人群中，不同劑量的rhBNP預(yù)防CIN的效應(yīng)尚需要進一步的研究。另外，本研究的結(jié)果顯示低血壓是CIN的危險因素，未來的研究可能需要提高入組研究對象的血壓標準，減少低血壓事件發(fā)生，更好地揭示rhBNP的劑量與預(yù)防CIN效應(yīng)間的關(guān)系。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，增大rhBNP的劑量并未降低CIN的發(fā)生，而低血壓事件是CIN的危險因素。因此在臨床實踐過程中，需要根據(jù)血壓滴定rhBNP的劑量，盡量避免血流動力學異常。