免疫球蛋白E在系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病中作用的研究進(jìn)展▲

王東軼 張玉萍 蔡 輝

(中國人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院，江蘇省南京市 210002，電子郵箱：njwdy_1226@163.com)

【提要】 系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是由致病性自身抗體失調(diào)引起的自身免疫性疾病。自身反應(yīng)性免疫球蛋白E(IgE)能促進(jìn)嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞的活化、炎癥介質(zhì)的合成和分泌，并與免疫球蛋白G協(xié)同參與漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞的活化，增加干擾素α的產(chǎn)生，增強SLE疾病的活動性。但有學(xué)者認(rèn)為非自身反應(yīng)性IgE可減弱漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞分泌干擾素α的能力，從而起到保護(hù)作用。本文就IgE在SLE發(fā)病中作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是以多系統(tǒng)累及并伴有多種致病性自身抗體產(chǎn)生為特點的自身免疫性疾病，好發(fā)于育齡期女性。SLE的發(fā)病雖依賴于免疫復(fù)合物及其誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，但越來越多的研究證實了自身反應(yīng)性T細(xì)胞及其他細(xì)胞因子，如輔助性T細(xì)胞(T helper，Th)2和Ⅰ型干擾素也是SLE免疫應(yīng)答的重要調(diào)控者，在B細(xì)胞分化為產(chǎn)生自身抗體的漿細(xì)胞中起輔助作用[1]。免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)在血清中的含量很少且不能激活補體系統(tǒng)，故很少受到人們重視。近十年來，IgE在SLE發(fā)病機(jī)制中的作用逐漸受到人們的關(guān)注[2]。但不同學(xué)者對IgE在SLE發(fā)病中的作用存在不同觀點，一方面，有學(xué)者認(rèn)為自身反應(yīng)性IgE是干擾素α軸和Th2軸的協(xié)調(diào)者，在SLE的發(fā)病機(jī)制中具有致病作用[3]；另一方面，有研究者提出非自身反應(yīng)性IgE是干擾素的負(fù)調(diào)節(jié)因子，從而具有保護(hù)作用[4]。本文就IgE在SLE發(fā)病中作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 IgE、IgE受體與免疫復(fù)合物概述

1.1 IgE的結(jié)構(gòu)與功能 IgE是目前最后發(fā)現(xiàn)的免疫球蛋白同種型，其血清濃度非常低，僅為100～150 ng/mL。IgE常以兩種形式存在，一是由漿細(xì)胞產(chǎn)生的單體分泌，其不能激活補體且半衰期短，二是B細(xì)胞表面表達(dá)的膜結(jié)合IgE[5]。SLE患者存在多種IgE相關(guān)的自身抗原，包括雙鏈DNA、SS-A(Ro)、SS-B(La)和Sm，其中SS-A(Ro)被認(rèn)為與SLE孕婦流產(chǎn)有關(guān)，而IgE型抗雙鏈DNA抗體是最常見的自身反應(yīng)性IgE[6]，與狼瘡性腎炎的活動性相關(guān)。

1.2 IgE受體 IgE的受體類型主要分為兩種，即高親和力Fc受體(Fc epsilon receptor，F(xiàn)cεR)Ⅰ和低親和力FcεRⅡ。FcεRⅠ在肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞中高度表達(dá)并以αβγ2四聚體形成存在，其中α鏈具有高親和力，并可與IgE結(jié)合，β鏈為4次跨膜結(jié)構(gòu)并含有免疫受體酪氨酸激活基序(immunoreceptor tyrosine-based activation motif，ITAM)，每個γ鏈都含有ITAM[7]。FcεRⅡ/CD23在成熟B細(xì)胞、活化巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、濾泡樹突細(xì)胞和血小板中以四聚體或αγ2三聚體形成存在，具有正向或負(fù)向調(diào)節(jié)IgE合成和向T細(xì)胞呈遞抗原的重要作用[8]。

1.3 IgE/FcεRⅠ免疫復(fù)合物 FcεRⅠ具有非常高的親和力，可結(jié)合IgE并能穩(wěn)定細(xì)胞表面復(fù)合物，降低抗原誘導(dǎo)細(xì)胞活化的閾值[9]。IgE與FcεRⅠ結(jié)合后形成的復(fù)合物保留時間可超過2周，一旦出現(xiàn)抗原IgE/FcεRⅠ復(fù)合物即可交聯(lián)，并通過多價抗原交聯(lián)完成細(xì)胞活化[10]。FcεRⅠ交聯(lián)可誘導(dǎo)復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)信號級聯(lián)，導(dǎo)致嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞脫粒，促進(jìn)炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生以及各種表面標(biāo)志物的表達(dá)[7]。同時有研究表明，在沒有抗原的情況下，IgE雖不誘導(dǎo)肥大細(xì)胞脫粒或白三烯合成，但其能以抗原非依賴性方式誘導(dǎo)肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞脫粒和細(xì)胞因子釋放[11]。

1.4 IgE/CD23免疫復(fù)合物 CD23與IgE結(jié)合的免疫復(fù)合物可通過促進(jìn)抗原呈遞(facilitated antigen presentation,FAP)過程呈遞給T細(xì)胞。在FAP過程中，載有抗原的IgE/CD23被內(nèi)化并加載到組織相容性復(fù)合物Ⅱ上呈遞到B細(xì)胞表面，刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體而參與SLE的發(fā)病[12]。任何表達(dá)CD23的活化B細(xì)胞都具有獨立于B細(xì)胞受體的特異性，可向T細(xì)胞呈遞抗原。通過這種方式，CD23-FAP可誘導(dǎo)B細(xì)胞表位擴(kuò)散，對無關(guān)抗原產(chǎn)生多特異性反應(yīng)，而B細(xì)胞表位擴(kuò)散已被認(rèn)為是許多自身免疫性疾病發(fā)展的重要因素[13]。奧馬珠單抗就是通過與游離IgE結(jié)合而競爭性抑制IgE與FcεRⅠ和CD23的結(jié)合，但奧馬珠單抗不能識別與FcεRⅠ或CD23結(jié)合的IgE[14]。

2 自身反應(yīng)性IgE在SLE發(fā)病機(jī)制中的作用

2.1 自身反應(yīng)性IgE和Th2軸 在SLE的發(fā)病機(jī)制中，自身反應(yīng)性IgE通過IgE-嗜堿性粒細(xì)胞-Th2軸發(fā)揮致病作用。Pan等[15]研究發(fā)現(xiàn)，活動期SLE的患者外周嗜堿性粒細(xì)胞比例減少，且SLE患者血清IgE水平和腎組織中IgG和IgE的沉積與嗜堿性粒細(xì)胞中激活因子CD203c的高表達(dá)密切相關(guān)，提示IgE和嗜堿性粒細(xì)胞可能與SLE的發(fā)病相關(guān)。嗜堿性粒細(xì)胞上表達(dá)高親和力受體FcεRⅠ，其被IgE/FcεRⅠ激活后遷移到次級淋巴器官產(chǎn)生白細(xì)胞介素(interleukin，IL)4和IL-6，促進(jìn)T細(xì)胞向Th2型偏移，為B細(xì)胞增殖分化提供輔助信號，是B細(xì)胞分化最有效的驅(qū)動劑，該過程中組織相容性復(fù)合物Ⅱ類嗜堿性粒細(xì)胞通過吞噬作用協(xié)助抗原呈遞，促進(jìn)Th2細(xì)胞分化[16]。嗜堿性粒細(xì)胞還可以作為體液免疫應(yīng)答的放大器，其產(chǎn)生的IL-4和IL-6可誘導(dǎo)生發(fā)中心的B細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榉置谥虏⌒宰陨砜贵w的漿細(xì)胞，擴(kuò)大自身抗體引起的自身免疫反應(yīng)[17]。Dema等[3]的研究也發(fā)現(xiàn)，自身反應(yīng)性IgE能過度刺激嗜堿性粒細(xì)胞，而嗜堿性粒細(xì)胞對自身反應(yīng)性B細(xì)胞的存活、擴(kuò)增及T細(xì)胞活化具有一定作用。以上研究表明，IgE-嗜堿性粒細(xì)胞-Th2軸在SLE的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，嗜堿性粒細(xì)胞被IgE/FcεRⅠ免疫復(fù)合物激活后參與Th2分化，Th2細(xì)胞因子再刺激B細(xì)胞活化，可產(chǎn)生致病性抗體及其免疫復(fù)合物，進(jìn)而導(dǎo)致SLE患者組織器官損傷。

2.2 自身反應(yīng)性IgE和干擾素α軸 在SLE的發(fā)病機(jī)制中，自身反應(yīng)性IgE也可以通過IgE-漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞(plasmacytoid dendritic cell，pDC)-干擾素α軸發(fā)揮致病作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)，Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)和天然免疫系統(tǒng)的激活在SLE的發(fā)病中具有重要作用，與自身抗體的產(chǎn)生相關(guān)[18]。SLE疾病早期，干擾素α主要由pDC產(chǎn)生，其在免疫耐受性喪失和無菌炎癥方面具有重要作用。pDC捕獲并內(nèi)化DNA /RNA和自身反應(yīng)性IgE組成的免疫復(fù)合物，激活TLR7/9及其下游途徑，使核因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)和干擾素調(diào)節(jié)因子7(interferon regulatory factor 7，IRF-7)活化，最終誘導(dǎo)干擾素α和促炎細(xì)胞因子分泌，并將抗原呈遞給T細(xì)胞[18-19]，漿細(xì)胞在Th細(xì)胞或TLR配體的驅(qū)動下發(fā)生免疫球蛋白類別轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生致病性自身抗體。IgE濃度雖比IgG低幾個數(shù)量級，但兩者形成的免疫復(fù)合物誘導(dǎo)pDC產(chǎn)生的干擾素α量卻相當(dāng)，此外，IgE與IgG具有協(xié)同活化FcγRⅡa的作用[18]，形成更多吞噬DNA的免疫復(fù)合物，從而誘導(dǎo)pDC產(chǎn)生干擾素α。由此可見，IgE-pDC-干擾素α軸在SLE的發(fā)病機(jī)制中也發(fā)揮重要作用。

3 非自身反應(yīng)性IgE在SLE發(fā)病機(jī)制中的作用

3.1 非自身反應(yīng)性IgE與SLE 與普通人群相比，SLE患者血清中具有高水平多克隆IgE[20]。Khoryati等[21]研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者的抗ds DNA IgE水平與疾病活動度呈正相關(guān)，但處于非疾病活動期的SLE患者的總IgE水平卻高于疾病活動期的患者，故推測存在部分非自身反應(yīng)性IgE可能不具有致病性。

3.2 非自身反應(yīng)性IgE的負(fù)調(diào)節(jié) 含有RNA或DNA的免疫復(fù)合物刺激TLR7和TLR9激活pDC，pDC活化和成熟后，在C C族趨化因子受體7的作用下遷移到淋巴結(jié)[22]，產(chǎn)生干擾素1并與其他免疫細(xì)胞相互作用，進(jìn)而參與SLE的發(fā)病。但有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)cεRⅠ或其他pDC受體(BDCA-2、ILT-7)交聯(lián)后雖可激活pDC，但也阻斷了pDC分泌干擾素1的能力，提示部分非自身反應(yīng)性IgE是干擾素的負(fù)調(diào)節(jié)因子[21]。F?rster等[22]研究發(fā)現(xiàn)，血清IgE水平不僅與SLE疾病活動呈負(fù)相關(guān)、與IgE抗核抗體無關(guān)，還可影響在TLR7和TLR9活化時pDC分泌干擾素α的能力及其遷移至淋巴結(jié)的能力，與上述研究結(jié)果相似。這可能與TLR7、TLR9和FcεRⅠ表達(dá)的交叉抑制相關(guān)[23]。因此，非自身反應(yīng)性IgE在狼瘡疾病中具有潛在的保護(hù)作用。

4 小 結(jié)

自身反應(yīng)性IgE可通過激活嗜堿性粒細(xì)胞類促進(jìn)Th2的分化，從而刺激漿細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體，并與FcεRⅠ結(jié)合而激活pDC產(chǎn)生干擾素α，進(jìn)而參與SLE的發(fā)病。非自身反應(yīng)性IgE具有阻斷pDC分泌干擾素α的能力，在SLE的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮保護(hù)作用。但SLE的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，研究其發(fā)病機(jī)制有利于研發(fā)新的治療方法。