肝硬化從腎論治中西醫(yī)理論及臨床探討

張廣業(yè) 張 剛

筆者在中醫(yī)理論“肝腎同源”和“肝腎母子關(guān)系”的基礎(chǔ)上，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)骨髓干細(xì)胞的研究，臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎法治療慢性肝病、肝纖維化和肝硬化可獲得滿意的臨床療效，本文從中西醫(yī)理論和臨床角度進(jìn)一步論證補(bǔ)腎法治療肝纖維化的依據(jù)。

1 中醫(yī)研究

1.1 中醫(yī)理論研究肝腎同源的中醫(yī)學(xué)理論源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》， 一般認(rèn)為肝腎同源是指肝腎雖然屬于不同的臟器，但其起源相同，生理病理密切相關(guān)，本理論經(jīng)漢唐金元時(shí)代醫(yī)家的豐富的臨床實(shí)踐所驗(yàn)證，其理論體系在明代進(jìn)一步完善升華。

1.1.1 生理上肝腎為母子關(guān)系，功能密切相關(guān)《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》曰：“北方生寒，寒生水，水生咸，咸生腎，腎生骨髓，髓生肝”，髓生肝，即腎生肝，水生木也，揭示了肝腎兩臟之間的母子關(guān)系，母子相生,精血同源，腎藏精,肝藏血,腎為肝之母。明代李中梓根據(jù)自己的臨床經(jīng)驗(yàn)結(jié)合《黃帝內(nèi)經(jīng)》理論提出“乙癸同源,腎肝同治”的理論觀點(diǎn)，在五行上因腎屬水，肝屬木，水生木，故腎水為肝木之母，而成為密切的母子關(guān)系，同時(shí)在天干上腎屬壬癸，肝屬甲乙，所以就將肝腎這種密切的母子關(guān)系稱(chēng)為乙癸同源，亦即肝腎同源。生理上主要表現(xiàn)為精血相互轉(zhuǎn)化的關(guān)系，肝藏血，腎藏精，精充可以化血，血足能夠養(yǎng)精，腎精充足則肝血化生有源，使肝血充盛，并能制約肝陽(yáng)不亢；同樣肝血足則能滋養(yǎng)腎精，使腎精充足，維持腎中陰陽(yáng)的協(xié)調(diào)平衡。正如清代《張氏醫(yī)通》曰:“氣不耗,歸精于腎而為精,精不泄,歸精于肝而為清血”，肝腎陰液相互資生，肝陰充足，則下藏于腎，腎陰旺盛，則上滋肝木。肝腎通過(guò)經(jīng)脈密切聯(lián)系。肝腎通過(guò)各自所屬的經(jīng)脈相溝通聯(lián)系，正如張介賓在《類(lèi)經(jīng)》所說(shuō)：“肝腎為子母,其氣相通也”，在經(jīng)脈循行上足厥陰肝經(jīng)與足少陰腎經(jīng)均行于體內(nèi)側(cè)，并上行通過(guò)肝、膈、肺、腎等相互直接聯(lián)系，并且均通過(guò)三陰交穴聯(lián)系。腎主骨生髓，腎生骨，骨生髓，即骨和髓為腎所主，《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》曰：“北方生寒，寒生水，水生咸，咸生腎，腎生骨髓，髓生肝”，《靈樞·經(jīng)脈》曰：“人始生，先成精，精成而腦髓生”，《素問(wèn)·脈要精微論》曰：“骨者髓之府”，《素問(wèn)·解精微論》說(shuō)：“髓者骨之充也”，說(shuō)明了腎主骨生髓，髓屬于腎之精氣所化生。即補(bǔ)骨生髓即是補(bǔ)腎。

1.1.2 病理上相互影響1)通過(guò)情志相互影響。肝與腎之陰陽(yáng)密切相關(guān)，相互制約，協(xié)調(diào)平衡，在病理上也相互影響，可以子盜母氣和母病及子。肝氣虛可以引起恐懼，恐懼可以傷腎，如《靈樞·本神》曰:“肝藏血,血舍魂,肝氣虛則恐,恐懼不解則傷精,精傷則骨酸痿厥”。2)肝腎之陽(yáng)病理上相互影響。肝腎之陽(yáng)，同出于命門(mén)之火，皆稱(chēng)為相火，二者皆依靠命門(mén)之元陽(yáng)的溫養(yǎng)，命門(mén)火衰，二者同衰，命門(mén)火旺，二者皆健。如形寒怯冷、少腹?fàn)恳幉繅嬅浝渫吹劝Y狀，常為肝陽(yáng)虧虛、寒滯肝脈，由肝陽(yáng)虛損、寒邪直中臟腑而發(fā)病，其病位在肝，累及于腎，此可補(bǔ)養(yǎng)命門(mén)之火，使筋脈得養(yǎng)則愈；再例如腎陽(yáng)虛弱所出現(xiàn)的形寒肢冷、生殖功能下降，陽(yáng)痿、水腫等，皆可溫補(bǔ)命門(mén)之火。3)肝腎之陰病理上相互影響。因肝腎陰液相互資生，故在病理上也相互影響，肝陰虛可因子盜母氣導(dǎo)致腎陰不足，腎陰虛可以母病及子不能上滋肝木，致肝陰亦虛，故肝腎陰液的盈虧，往往表現(xiàn)同盛同衰的病理特點(diǎn)?！恫C(jī)沙篆》曰:“血之源頭在乎腎”。腎藏精,精不泄,歸精于肝而化清血，肝為血臟,體陰用陽(yáng)，而厥陰之血必待少陰精足而后能生，若腎不養(yǎng)肝,則肝木萎枯不榮。故腎精肝血一充俱充,一損俱損,盛衰與共。

1.1.3 治療上肝腎同治 肝病從腎論治肝和腎生理上相互制約、相互依存、相互為用，又同居下焦，為身之根本，病理上相互影響和制約，故在肝腎病的治療上多相互兼顧，特別是肝臟疾病多從腎臟論治或肝腎同治。唐代孫思邈提出肝腎病的治療應(yīng)遵循“熱則瀉于肝,寒則補(bǔ)于腎”，即肝腎的陽(yáng)熱亢盛有余多屬實(shí)病，實(shí)則瀉其子，故瀉肝，肝腎的虛寒性疾病多為陰陽(yáng)氣血不足所致，虛則補(bǔ)其母，故補(bǔ)腎。北宋錢(qián)乙在《小兒藥證直訣》曰：“肝有相火，有瀉而無(wú)補(bǔ)；腎有真水，有補(bǔ)而無(wú)瀉。”即肝有實(shí)而無(wú)虛，腎有虛而無(wú)實(shí)，補(bǔ)肝從補(bǔ)腎論治，瀉腎從瀉肝論治，至明代李中梓根據(jù)《黃帝內(nèi)經(jīng)》理論，并結(jié)合自己的臨床經(jīng)驗(yàn)，提出“乙癸同源,腎肝同治”的理論觀點(diǎn)。其在《醫(yī)宗必讀》中說(shuō)：“東方之木，無(wú)虛不可補(bǔ)，補(bǔ)腎即所以補(bǔ)肝；北方之水，無(wú)實(shí)不可瀉，瀉肝即所以瀉腎?！币陨险f(shuō)明肝腎無(wú)論從生理方面還是病理方面皆有著密切的聯(lián)系，故治療上可以肝病從腎論治。

1.2 中醫(yī)臨床方面的研究正氣虛損，肝腎虧虛證是多種慢性肝病后期特別是肝硬化最常見(jiàn)的證候類(lèi)型，其他證型也多伴有此證，故滋陰養(yǎng)血、補(bǔ)益肝腎是慢性肝病、肝硬化的常用治療方法。因腎主骨生髓，故補(bǔ)腎可以促進(jìn)腎生骨髓，髓生肝的目的，目前國(guó)內(nèi)多家報(bào)道顯示，中藥補(bǔ)腎復(fù)方和中藥單體成分均可誘導(dǎo)骨髓干細(xì)胞(BMSC)向肝細(xì)胞分化。

1.2.1 補(bǔ)腎中藥促進(jìn)骨髓干細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)楦渭?xì)胞的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究近年來(lái)的研究進(jìn)展證實(shí)骨髓干細(xì)胞可以分化為肝細(xì)胞，人體無(wú)論是在生理或病理?xiàng)l件下，骨髓干細(xì)胞都可以轉(zhuǎn)化為肝細(xì)胞。李瀚曼根據(jù)上述理論提出了“補(bǔ)腎生髓成肝”的假說(shuō)，并開(kāi)展了通過(guò)補(bǔ)腎促進(jìn)肝細(xì)胞再生的實(shí)驗(yàn)研究，首先通過(guò)實(shí)驗(yàn)觀察大鼠骨髓間質(zhì)細(xì)胞向肝臟細(xì)胞轉(zhuǎn)化的能力，結(jié)果表明骨髓間質(zhì)細(xì)胞在一定的條件下可轉(zhuǎn)化為肝細(xì)胞[1]。為進(jìn)一步證實(shí)“補(bǔ)腎生髓成肝”的理論，李瀚曼[2，3]采用骨髓移植模型實(shí)驗(yàn)及體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)方法，研究具有滋陰補(bǔ)腎、填精益髓的經(jīng)典古方左歸丸含藥血清對(duì)骨髓間質(zhì)細(xì)胞向肝細(xì)胞分化的影響，結(jié)果顯示補(bǔ)腎藥含藥血清體外可誘導(dǎo)BMSC表達(dá)肝細(xì)胞標(biāo)志物AFP、CK18 和白蛋白，提示該方在體內(nèi)外均可誘導(dǎo)BMSC向肝細(xì)胞樣細(xì)胞分化，明顯提高骨髓間充質(zhì)細(xì)胞向肝細(xì)胞的轉(zhuǎn)化率，體內(nèi)可以誘導(dǎo)移植入肝的小鼠BMSC表達(dá)白蛋白，反映了補(bǔ)腎藥物可以促進(jìn)骨髓間充質(zhì)細(xì)胞向肝細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。劉瑩等[4]研究表明濟(jì)生腎氣湯可有效促進(jìn)移植后的骨髓干細(xì)胞向肝臟歸巢定植，且安全性良好。一貫煎滋陰養(yǎng)血，補(bǔ)益肝腎，是慢性肝病、肝硬化肝腎陰虛證型的傳統(tǒng)首選方劑，各種慢性肝病后期多正氣虛損、肝腎陰虛證。平鍵等[5]研究發(fā)現(xiàn)一貫煎可誘導(dǎo)大鼠BMSC向肝細(xì)胞樣細(xì)胞分化，這是一貫煎補(bǔ)腎養(yǎng)肝的微觀機(jī)理。以上研究從宏觀和微觀的不同層次揭示“補(bǔ)腎生髓成肝”的科學(xué)內(nèi)涵，但具體的調(diào)節(jié)機(jī)制尚待進(jìn)一步探討。

1.2.2 補(bǔ)腎中藥治療肝腎陰虛型肝硬化的臨床研究在肝病早期正確辨證論治，及時(shí)護(hù)養(yǎng)先天腎精、肝陰，對(duì)于防治病情進(jìn)展尤為重要。梁健等[6]認(rèn)為從腎論治肝病是治療肝纖維化的重要思路，肝纖維化應(yīng)重視從腎論治，以維持人體生理上的陰陽(yáng)動(dòng)態(tài)平衡，達(dá)到逆轉(zhuǎn)纖維化目的。林立生等[7]認(rèn)為《黃帝內(nèi)經(jīng)》中提出的“腎生骨髓，髓生肝”理論是“肝腎同源”的理論基礎(chǔ)和核心內(nèi)容，補(bǔ)腎養(yǎng)肝法(滋水涵木)治療慢性肝病是慢性病毒性肝炎的治本之法，并且運(yùn)用補(bǔ)腎養(yǎng)肝法(滋水涵木)治療慢性乙型肝炎療效顯著。

2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究

肝損傷是臨床上的常見(jiàn)病，嚴(yán)重且持續(xù)的肝損傷最終可導(dǎo)致急慢性肝功能衰竭，肝損傷的修復(fù)機(jī)制一直是肝臟疾病研究的熱點(diǎn)問(wèn)題，肝損傷的修復(fù)是個(gè)復(fù)雜的過(guò)程, 近年來(lái)大量研究發(fā)現(xiàn)骨髓干細(xì)胞可能參與肝臟損傷修復(fù)，為臨床治療肝病提供新的途徑。

2.1 肝臟的干細(xì)胞(卵原細(xì)胞)來(lái)源于骨髓干細(xì)胞試驗(yàn)證明，骨髓干細(xì)胞(BMSC)是存在于骨髓中的多能干細(xì)胞， 包括造血干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞兩類(lèi)，它是一類(lèi)未經(jīng)分化的、具有自我更新潛能的細(xì)胞群體，在適當(dāng)條件和刺激下可分化為不同類(lèi)型的功能細(xì)胞，有資料表明骨髓干細(xì)胞可能是肝干細(xì)胞的來(lái)源[8]。人類(lèi)BMSC可以轉(zhuǎn)移定位于肝臟并分化為成熟的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞，而部分肝干細(xì)胞來(lái)源于骨髓細(xì)胞，Theise等[9]的試驗(yàn)對(duì)2例接受男性骨髓移植的女性患者、4例接受女性肝臟移植的男性患者，取其肝臟標(biāo)本，檢測(cè)肝細(xì)胞內(nèi)CK8、CK18、CK19的表達(dá)及X、Y染色體，結(jié)果在女性患者肝臟標(biāo)本中檢測(cè)到Y(jié)染色體陽(yáng)性信號(hào)，在男性患者肝臟標(biāo)本中也發(fā)現(xiàn)了Y染色體陽(yáng)性的骨髓來(lái)源細(xì)胞，從而證明來(lái)自骨髓的細(xì)胞分化成肝細(xì)胞并表達(dá)肝細(xì)胞的表面標(biāo)志。另有多項(xiàng)研究證明BMSC可遷移、歸巢至肝細(xì)胞內(nèi)，定向分化為有功能的肝樣細(xì)胞和膽管細(xì)胞，參與肝臟的損傷修復(fù)、細(xì)胞更新、功能重建等病理生理過(guò)程[10，11]。并且BMSC可通過(guò)調(diào)解多種細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制肝星狀細(xì)胞(HSC)增殖及活化、促使基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)高表達(dá)，從而抑制膠原合成、降解細(xì)胞外基質(zhì)、減輕肝纖維化，改善肝功能。此外，BMSC還能分泌白蛋白，使血清中白蛋白水平升高[12]，因此，BMSC移植在治療肝硬化的臨床研究中具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值。

2.2 骨髓干細(xì)胞在肝損傷時(shí)的作用一般認(rèn)為, 在肝組織損傷的修復(fù)過(guò)程中主要涉及到3種來(lái)源的細(xì)胞：一是成熟肝細(xì)胞，在輕度肝損傷時(shí),肝細(xì)胞的缺失由成熟肝細(xì)胞的增殖來(lái)代替；二是卵圓細(xì)胞(肝干細(xì)胞)，在中度肝損傷情況下,細(xì)胞因子誘導(dǎo)定植于肝內(nèi)膽道樹(shù)分支終端的卵圓細(xì)胞的激活, 它可以分化為肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞，從而修復(fù)損傷的肝臟；三是骨髓干細(xì)胞，正常情況下健康成人骨髓內(nèi)的干細(xì)胞對(duì)于肝細(xì)胞的補(bǔ)充很少, 少量的骨髓干細(xì)胞被動(dòng)員到肝臟中分化為卵圓細(xì)胞，成為肝臟的祖細(xì)胞，但在重度肝損傷情況下機(jī)體調(diào)動(dòng)大量骨髓干細(xì)胞定植到肝臟，隨后轉(zhuǎn)化為肝卵圓細(xì)胞，對(duì)肝細(xì)胞的再生和肝功能的恢復(fù)起到至關(guān)重要的作用，被稱(chēng)為肝外源性干細(xì)胞[13，14]。肝卵原細(xì)胞是肝臟的干細(xì)胞，在適當(dāng)?shù)臈l件下可以轉(zhuǎn)化為肝臟的其他細(xì)胞，在多個(gè)獨(dú)立研究中發(fā)現(xiàn)卵圓細(xì)胞和其他細(xì)胞表達(dá)共同的分子標(biāo)志物, 例如成熟肝細(xì)胞標(biāo)志物包括細(xì)胞角蛋白7、19, 卵圓細(xì)胞標(biāo)志物OV-6，胎肝細(xì)胞標(biāo)志物甲胎蛋白(AFP)，造血干細(xì)胞標(biāo)志物Thy-1、Sca-1, c-kit等[15]，實(shí)驗(yàn)證明其具有干細(xì)胞的特點(diǎn)即具有分化為不同肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的潛能，當(dāng)肝細(xì)胞受到損害時(shí), 卵圓細(xì)胞將增殖和侵入到鄰近的肝實(shí)質(zhì)內(nèi), 再進(jìn)一步分化為肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞，以補(bǔ)充損傷的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞，以前的多個(gè)研究已經(jīng)證明, 在急性瞬變的條件下大量的骨髓干細(xì)胞被動(dòng)員到肝臟中，成為肝卵原細(xì)胞，繼而轉(zhuǎn)化為肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞，以補(bǔ)充肝細(xì)胞的缺失[16～19]。在對(duì)四氯化碳介導(dǎo)的肝損傷的動(dòng)物模型進(jìn)行人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(hBMMSCs)移植中, 發(fā)現(xiàn)hBMMSCs能通過(guò)上述機(jī)制有效地促進(jìn)化學(xué)性肝損傷的恢復(fù)[20]，另有實(shí)驗(yàn)研究[21，22]也證明BMSC用于肝臟損傷的治療獲得良好效果。

2.3 骨髓干細(xì)胞移植及粒細(xì)胞集落刺激因子在肝硬化及肝衰竭患者治療中的作用大量臨床研究表明[23，24]慢性肝衰竭患者自體BMSC移植治療能促進(jìn)肝細(xì)胞再生，改善患者肝功能，移植后患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素明顯好轉(zhuǎn)，凝血酶原活動(dòng)度逐漸上升，肝臟橫截面積顯著增大，Child-Pugh評(píng)分顯著提高，腹水明顯減少或消失，乏力、納差等臨床癥狀改善明顯，生存質(zhì)量提高，住院時(shí)間縮短。有研究[25,26]顯示了G-CSF可以促進(jìn)骨髓單個(gè)核細(xì)胞向急性肝損傷小鼠的肝臟遷移，其機(jī)制被認(rèn)為是: G-CSF可以改變細(xì)胞因子的水平, 而肝臟是多種細(xì)胞因子的靶器官, 故可能通過(guò)細(xì)胞因子對(duì)肝臟產(chǎn)生直接或間接的影響；同時(shí),G-CSF可以動(dòng)員骨髓干細(xì)胞入血, 故動(dòng)員的肝系相關(guān)的干細(xì)胞可能歸巢入肝臟, 參與肝再生[27]。另有研究[4]發(fā)現(xiàn)對(duì)大鼠聯(lián)合注射G-CSF與BMSCs移植，結(jié)果顯示較單純采用BMSCs移植組比較,在移植后4周觀察到的DAPI標(biāo)記的細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯增多, 也證實(shí)了G-CSF有促進(jìn)干細(xì)胞向肝臟定植歸巢的能力。

肝纖維化和肝硬化從腎論治既有中醫(yī)理論和臨床的依據(jù)，同時(shí)又有現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)踐的支持，故中醫(yī)從腎論治肝腎陰虛型肝硬化可為臨床肝病的中西醫(yī)治療提供新的思路。