腦轉(zhuǎn)移瘤伽馬刀治療進(jìn)展

， ，

暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科(廣東廣州 510630)

腦轉(zhuǎn)移廇是指原發(fā)于身體其他部位的腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)入顱內(nèi)，其發(fā)病率占顱內(nèi)腫瘤的3.5%～10%，國(guó)內(nèi)外均認(rèn)為以肺癌腦轉(zhuǎn)移最多見，其次是黑色素瘤、泌尿生殖系腫瘤和消化道腫瘤；亦有相當(dāng)部分患者找不到原發(fā)灶，即使有腦轉(zhuǎn)移瘤，手術(shù)后仍不能確定腫瘤來(lái)源。發(fā)病年齡高峰40～60歲，男性多于女性。國(guó)外文獻(xiàn)引用170 000病例數(shù)，其中20%～40%病例發(fā)生腦轉(zhuǎn)移瘤。另有學(xué)者報(bào)道根據(jù)尸檢病例，大約50%的癌癥患者會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[1-2]。腦轉(zhuǎn)移的腫瘤原發(fā)部位以肺、乳腺、消化道、腎常見，其中肺癌腦轉(zhuǎn)移占30%～40%，以肺小細(xì)胞癌和腺癌為多。 腦轉(zhuǎn)移瘤大多慢性起病，但病程往往進(jìn)展迅速。發(fā)病部位以大腦中動(dòng)脈供血區(qū)等血運(yùn)較豐富區(qū)域?yàn)橹鳎家话胍陨?，而且容易發(fā)生在灰質(zhì)和白質(zhì)交界處，以額、顳、頂葉多見，枕葉少見。

1 伽馬刀治療與全腦放療的選擇

CT發(fā)明前，放療與手術(shù)僅限于少數(shù)病例；CT出現(xiàn)后，CT檢查結(jié)果提示50%的轉(zhuǎn)移瘤是孤立的。然而，當(dāng)利用MRI gadolinium T1 顯像時(shí)，證據(jù)表明只有25%～30%的轉(zhuǎn)移瘤是孤立的。當(dāng)涉及到腦轉(zhuǎn)移瘤的治療時(shí)，放射治療可使患者中位生存期提高至6個(gè)月[3]。放射治療的收益是局限的。很多學(xué)者嘗試了各種放射劑量與分割劑量的治療方案，發(fā)現(xiàn)10×3 Gy分次治療可以起到與其他方案同樣好的效果。國(guó)外研究報(bào)道，超過(guò)50%的患者死于傳統(tǒng)分割劑量照射治療時(shí)的腦轉(zhuǎn)移瘤的進(jìn)展[4]。這也導(dǎo)致部分學(xué)者認(rèn)為傳統(tǒng)放療無(wú)明顯治療效果。這也提示我們，發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移瘤時(shí)要盡可能早地控制腫瘤的進(jìn)展。斯德哥爾摩研究報(bào)道了160例患者共235個(gè)轉(zhuǎn)移病灶，利用邊緣劑量27 Gy(10～56 Gy)，可達(dá)到94%的腫瘤控制。這種局部控制與腫瘤組織學(xué)形態(tài)無(wú)關(guān)[5]。大約13%的治療患者出現(xiàn)放療不良反應(yīng)，主要是腦水腫，但激素治療對(duì)水腫有效。研究還發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移瘤遠(yuǎn)處部位的新發(fā)與初始治療時(shí)腫瘤的數(shù)量有關(guān)，當(dāng)腫瘤數(shù)量為1個(gè)時(shí)，發(fā)生率為13%，腫瘤數(shù)量為2～3個(gè)時(shí)，腫瘤遠(yuǎn)隔部位新發(fā)發(fā)生率為34%；如果初始治療時(shí)發(fā)現(xiàn)更多的腫瘤，則遠(yuǎn)隔部位腫瘤的發(fā)生率為100%。這些轉(zhuǎn)移瘤患者平均生存期為7個(gè)月，在62例死亡的患者中，只有2例是死于無(wú)法控制的顱內(nèi)病變。全腦放療可以提高轉(zhuǎn)移瘤患者的局部控制，但這只僅限于孤立性腫瘤，并只代表25%的患者。很多學(xué)者對(duì)預(yù)防放療以減少遠(yuǎn)隔腫瘤的轉(zhuǎn)移提出了質(zhì)疑，他們提到了全腦放療后腦癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。因此，他們得出結(jié)論，單一頭部伽馬刀治療似乎可以完全做到對(duì)顱內(nèi)小的轉(zhuǎn)移病變的控制。波士頓研究報(bào)道了，對(duì)于KPS評(píng)分>60分、無(wú)系統(tǒng)性疾病和放療失敗病史的患者，轉(zhuǎn)移瘤的控制率可達(dá)到94%。其中，腫瘤體積與腫瘤控制率呈負(fù)相關(guān)。這與斯德哥爾摩研究報(bào)道基本一致。兩者唯一的區(qū)別是關(guān)于全腦放療的問(wèn)題。波士頓研究組研究得出，全腦放療可以增加腫瘤控制率并減少未來(lái)腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生，并引用了來(lái)自斯坦福大學(xué)的一篇論文證明此觀點(diǎn)[6]。

1993年，Kihlstrohm等[5]報(bào)道，腫瘤控制可作為一項(xiàng)可靠的治療終點(diǎn)，并指出頭部伽馬刀只是系統(tǒng)性疾病治療的一部分，無(wú)法明顯改變患者的生存期，患者的生存期是由顱外的病變決定的?，F(xiàn)在越來(lái)越多報(bào)道伽馬刀治療控制腦轉(zhuǎn)移瘤的文章[7]。目前存在的問(wèn)題是，伽馬刀聯(lián)合全腦放療是否可以提高腫瘤的控制率。有研究報(bào)道，頭部伽馬刀聯(lián)合全腦放療可以明顯提高腫瘤的控制率[8]，但仍有一部分報(bào)道全腦放療對(duì)腫瘤的控制療效甚微[9-10]。國(guó)外一級(jí)研究證據(jù)表明，若腦轉(zhuǎn)移瘤的主要治療手段為全腦放療，與聯(lián)合立體定向放射外科治療(stereotactic radiosurgery, SRS)相比，后者可明顯提高腫瘤的控制率。另外，SRS聯(lián)合或不聯(lián)合全腦放療，效果都優(yōu)于單獨(dú)的全腦放療，當(dāng)SRS加入全腦放射治療時(shí)，除了僅有1個(gè)腦轉(zhuǎn)移灶的患者(如果他們接受聯(lián)合治療可能壽命更長(zhǎng))，沒(méi)有證據(jù)表明患者的生存時(shí)間長(zhǎng)于單獨(dú)使用全腦放療的時(shí)間。 接受聯(lián)合治療的患者在日常生活中功能更好，聯(lián)合治療后可減少?gòu)?fù)發(fā)的機(jī)會(huì)，并且可以服用更少的類固醇藥物，聯(lián)合治療與單用全腦放療的不良反應(yīng)相似。聯(lián)合治療可以減少遠(yuǎn)隔部位的復(fù)發(fā)，但神經(jīng)認(rèn)知功能損傷發(fā)生率較高[3,11-13]。全腦放療后的不良反應(yīng)一般出現(xiàn)在治療后3個(gè)月之內(nèi)[14]。早起的并發(fā)癥為非典型癥狀，包括頭疼、惡心、嘔吐、眩暈、斑禿與癲癇。這些癥狀很少出現(xiàn)嚴(yán)重的情況并與影像學(xué)改變無(wú)明顯的相關(guān)性。來(lái)自MC Anderson 研究組的報(bào)道，當(dāng)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)量為1～3個(gè)時(shí)，全腦放療可以不作為初始的治療手段[15]。

單獨(dú)采用伽馬刀治療顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤時(shí)，腫瘤的控制率為71%～100%，出現(xiàn)這種差異主要在于不同中心所采用的治療劑量有關(guān)[16]。盡管如此，當(dāng)放射劑量處方低于18 Gy時(shí)，腫瘤平均控制率為83.6%。當(dāng)劑量超過(guò)18 Gy時(shí)，腫瘤的平均控制率為91.1%。目前，很少有研究討論最有效劑量的問(wèn)題。一些學(xué)者建議給予超過(guò)18 Gy的劑量處方對(duì)于腫瘤足夠的局部控制是必須的[17]。另一部分學(xué)者認(rèn)為，處方劑量20 Gy與腫瘤局部控制的有效性相一致[11]。 還有研究指出，當(dāng)處方劑量超過(guò)20 Gy時(shí)，放射毒性出現(xiàn)的頻率越高[11，14]。根據(jù)Shaw等[18]研究，當(dāng)轉(zhuǎn)移瘤最大徑為3～4 cm時(shí)，可以給予15 Gy的劑量，患者2年內(nèi)出現(xiàn)放射毒性的發(fā)生率為11%。 對(duì)于轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量多少可采用伽馬刀治療的問(wèn)題，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量1～5個(gè)是合適的。而近期兩項(xiàng)一級(jí)研究報(bào)道，最大數(shù)量為3～4個(gè)[3,19]。 除了考慮轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)量，還要考慮轉(zhuǎn)移瘤的體積。大體上來(lái)說(shuō)，腫瘤的總體積不應(yīng)超過(guò)20 cm3。因此，單獨(dú)施行SRS或結(jié)合全腦放射治療，可作為腦轉(zhuǎn)移瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，尤其對(duì)數(shù)量1～4個(gè)的腦轉(zhuǎn)移瘤。

2 伽馬刀治療腦轉(zhuǎn)移瘤的推薦方案

最近，美國(guó)克利夫蘭診所的Chao等[20]通過(guò)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)作系統(tǒng)評(píng)估，發(fā)現(xiàn)1946—2016年的有關(guān)文獻(xiàn)201篇，最終篩選出14篇。收集每篇文獻(xiàn)中的患者數(shù)據(jù)，尤其是患者治療后的總生存期、腫瘤局部的控制、遠(yuǎn)隔部位的控制和神經(jīng)認(rèn)知功能情況。提出對(duì)數(shù)量少于4個(gè)的腦轉(zhuǎn)移瘤作為SRS治療指南，獲得國(guó)際立體定向放射外科協(xié)會(huì)(International Stereotactic Radiosurgery Society，ISRS)批準(zhǔn)。結(jié)果發(fā)表于2017年11月的《Neurosurg》在線。

該指南推薦少于4個(gè)腦轉(zhuǎn)移瘤的SRS治療方案如下：(1)單一腦轉(zhuǎn)移瘤：對(duì)于不必外科手術(shù)治療的患者，推薦單一SRS治療，全腦放射治療作為解救治療的方法之一；全腦放射治療作為次選治療方案。(2)2～4個(gè)腦轉(zhuǎn)移瘤：推薦行單一SRS治療，全腦放射治療作為解救治療的方法之一；根據(jù)患者臨床表現(xiàn)，緊急情況時(shí)行外科手術(shù)治療；全腦放射治療作為次選治療方案。(3)較大的最大徑≥3 cm腦轉(zhuǎn)移瘤：首選外科手術(shù)切除。如果不適合手術(shù)，則考慮SRS。目前多階段多次SRS治療正在開展階段。推薦單次SRS治療放射劑量為15 Gy；也有些研究表明多階段多次SRS治療可提供腫瘤局部控制率或減輕放射損傷，推薦放射劑量為27 Gy分3次或30 Gy分5次治療。

3 腫瘤生長(zhǎng)與放射性壞死的鑒別

另外，對(duì)于腫瘤生長(zhǎng)與放射性壞死的鑒別，利用先進(jìn)的成像技術(shù)對(duì)幫助臨床醫(yī)師確定腫瘤治療開始后的反應(yīng)至關(guān)重要，目前主要依賴于MRI的不同序列來(lái)進(jìn)行判斷。如果MRI T1對(duì)比增強(qiáng)序列與T2 像匹配，腫瘤的體積增大意味著腫瘤的生長(zhǎng)。反之，兩者不匹配則為放射性壞死。另外，在許多低級(jí)別或浸潤(rùn)性膠質(zhì)瘤中，對(duì)比增強(qiáng)并不能可靠地確定腫瘤的范圍，若T2像沿著解剖腦回的方向增加，則很可能是腫瘤[21]。另外，MRI灌注成像可以作為鑒別放射治療后腫瘤生長(zhǎng)與放射性損傷的強(qiáng)大手段，腦血容量(CBV)的截點(diǎn)值為21.8 mL/100 g,腫瘤復(fù)發(fā)生長(zhǎng)，CBV數(shù)值會(huì)明顯升高[22]。

綜上所述，頭部伽馬刀對(duì)于適合的腦轉(zhuǎn)移瘤是一種很好的姑息性治療手段，具有治療簡(jiǎn)單、安全、控制腫瘤有效的特點(diǎn)。對(duì)于目前存在的爭(zhēng)論，伽馬刀治療腦轉(zhuǎn)移瘤后，何種治療手段作為補(bǔ)充治療仍存在爭(zhēng)論。然而，對(duì)于適合做頭部伽馬刀的腦轉(zhuǎn)移瘤患者則不推薦做全腦放療。

4 展望

盡管目前伽馬刀在腦轉(zhuǎn)移瘤的治療應(yīng)用中適應(yīng)證越來(lái)越廣泛，指征越來(lái)越明確，但仍然面臨著一些問(wèn)題亟需解決。例如，對(duì)于體積較大的腦轉(zhuǎn)移瘤是選擇手術(shù)效果好，還是分次行伽馬刀治療好，目前還沒(méi)有明確的結(jié)論。其次，對(duì)于體積較大腦轉(zhuǎn)移瘤的伽馬刀放射的處方劑量，還沒(méi)有統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。我們相信隨著伽馬刀技術(shù)的發(fā)展及對(duì)臨床疾病的加深認(rèn)識(shí)，伽馬刀在腦轉(zhuǎn)移瘤的治療中具有很大的潛力。