腦轉(zhuǎn)移瘤的化療

中山大學(xué)腫瘤防治中心神經(jīng)外科、華南腫瘤學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心(廣東廣州 510060)

腦轉(zhuǎn)移瘤是成人最常見(jiàn)的顱內(nèi)腫瘤，其發(fā)病率是原發(fā)性惡性腦腫瘤發(fā)病率的3～10倍[1]。近年來(lái)隨著診斷和治療方法的進(jìn)步，惡性腫瘤患者生存期延長(zhǎng)，腦轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)病率有增高趨勢(shì)。最近的統(tǒng)計(jì)資料顯示8%～10%的癌癥患者會(huì)發(fā)生有癥狀的腦轉(zhuǎn)移，尸檢顯示發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的比例更高。腦轉(zhuǎn)移瘤是導(dǎo)致惡性腫瘤患者死亡的重要原因。根據(jù)患者病情可選擇手術(shù)、全腦放療(WBRT)、立體定向放療(SRS)、抗腦轉(zhuǎn)移瘤藥物治療、原發(fā)腫瘤的治療、腎上腺皮質(zhì)激素、支持治療等。化療(包括抗腦轉(zhuǎn)移瘤的藥物治療和針對(duì)原發(fā)腫瘤的全身治療)是惡性腫瘤綜合治療的三大主要手段之一，但由于過(guò)去缺乏有效的化療藥物以及存在血腦屏障的限制，化療在腦轉(zhuǎn)移瘤治療中的地位和作用并未引起足夠的重視。20世紀(jì)90年代開(kāi)始，隨著新藥的不斷開(kāi)發(fā)和基于腫瘤基因改變的精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，以及對(duì)血腦屏障的重新認(rèn)識(shí)，細(xì)胞毒藥物化療包括新近發(fā)展的分子靶向藥物治療，已成為腦轉(zhuǎn)移瘤多學(xué)科綜合治療中重要的組成部分。

1 概述

化療目前還沒(méi)有成為腦轉(zhuǎn)移瘤的主要治療手段。除化療敏感腫瘤外，化療很少單獨(dú)用于腦轉(zhuǎn)移瘤的初始治療，往往用于其他治療失敗后的挽救治療，或聯(lián)合腦部放療。在隨機(jī)對(duì)照臨床研究中，卡鉑或替莫唑胺聯(lián)合WBRT和單純放療比較沒(méi)有提高總生存時(shí)間，聯(lián)合替莫唑胺可提高放療的近期療效和疾病無(wú)進(jìn)展時(shí)間[2-4]。一項(xiàng)臨床Ⅰ/Ⅱ期研究中，托泊替康聯(lián)合WBRT在75例腦轉(zhuǎn)移患者中獲得了72%的客觀有效率[5]。長(zhǎng)期以來(lái)認(rèn)為腦轉(zhuǎn)移瘤化療效果不佳的主要原因是因?yàn)檠X屏障的存在。但是已經(jīng)有大量的研究證明腦轉(zhuǎn)移瘤的血腦屏障已經(jīng)受到破壞。因此有人認(rèn)為腫瘤的內(nèi)在敏感性可能是比血腦屏障更重要的影響化療效果的原因。小細(xì)胞肺癌、生殖細(xì)胞瘤、絨毛膜癌等腦轉(zhuǎn)移瘤化療效果好，非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、腎癌、大腸癌、卵巢癌、子宮頸癌等效果相對(duì)較差。腦轉(zhuǎn)移瘤化療方案的選擇主要依據(jù)原發(fā)腫瘤的病理類(lèi)型和藥物要易于進(jìn)入顱內(nèi)。通常能溶于脂類(lèi)、在正常pH值時(shí)不解離、分子量小的藥物易通過(guò)血腦屏障，例如亞硝基脲類(lèi)藥物(ACNU、BCNU、CCNU、MeCCNU)、丙卡巴肼、替尼泊苷等具有較好的血腦屏障通透性，替莫唑胺、阿糖胞苷、拓?fù)涮婵?、依托泊苷、順鉑或卡鉑、博來(lái)霉素、甲氨蝶呤等也有中等程度的血腦屏障通透性，大分子或親水性藥物不容易通過(guò)血腦屏障，例如長(zhǎng)春新堿、阿霉素、吉西他濱等[6]。

分子靶向藥物治療是針對(duì)腫瘤細(xì)胞上特定受體、關(guān)鍵基因和調(diào)控分子的一種新型療法，與傳統(tǒng)細(xì)胞毒化療藥物不同的是，其毒性小，只針對(duì)腫瘤細(xì)胞起到抑制和拮抗作用，對(duì)機(jī)體正常組織器官影響較小。近年來(lái)的研究顯示，一些小分子的靶向藥物，如拉帕替尼、第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑等具有較好的血腦屏障通透性。肺癌、惡性黑素素瘤、乳腺癌是位于前3位的容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的原發(fā)腫瘤。以下分別對(duì)這幾種常見(jiàn)腫瘤腦轉(zhuǎn)移的化療(包括分子靶向藥物治療)作簡(jiǎn)要介紹。

2 肺癌腦轉(zhuǎn)移的化療

肺癌分為小細(xì)胞肺癌(SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，兩者生物學(xué)行為不同。存活2年以上的SCLC患者80%會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。SCLC屬于化療敏感腫瘤，顱內(nèi)外病灶對(duì)全身化療的反應(yīng)率基本一致，特別是廣泛期患者多伴顱外轉(zhuǎn)移灶，因此，SCLC腦轉(zhuǎn)移可以首選化療。藥物包括依托泊苷、順鉑/卡鉑、拓?fù)涮婵?、替莫唑胺等。依托泊苷?lián)合順鉑是SCLC初次治療的一線(xiàn)化療方案，在局限期患者的總有效率是75%～90%，完全緩解率是50%，在廣泛期患者的總有效率約75%，完全緩解率通常是25%[7]。2002年Korfel等[8]的一項(xiàng)臨床Ⅱ期研究中，對(duì)既往已經(jīng)化療后進(jìn)展的SCLC腦轉(zhuǎn)移患者采用拓?fù)涮婵祷煛?0例患者入組，中位年齡62歲，8例既往接受過(guò)WBRT，24例伴隨顱外病灶轉(zhuǎn)移。結(jié)果：完全緩解3例，部分緩解7例，客觀有效率33%。

40%的進(jìn)展期NSCLC會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，化療用于NSCLC腦轉(zhuǎn)移綜合治療的一部分和腫瘤復(fù)發(fā)后的姑息治療，以鉑類(lèi)藥為主的化療方案應(yīng)用最廣。NSCLC的細(xì)胞毒性化療藥物反應(yīng)率在28%～45%。全身化療藥物包括鉑類(lèi)聯(lián)合培美曲塞、紫杉醇、長(zhǎng)春瑞濱、吉西他濱等。多項(xiàng)研究顯示，鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的療效有限，顱內(nèi)客觀緩解率23%～45%，單純化療的總生存時(shí)間僅4～8個(gè)月[9]。因大部分化療藥物難以通過(guò)血腦屏障，導(dǎo)致其在腦轉(zhuǎn)移中的治療效果有限。

但不同分子亞型的NSCLC腦轉(zhuǎn)移對(duì)靶向藥物的反應(yīng)率似乎高于細(xì)胞毒藥物化療后觀察到的反應(yīng)率[9]。NSCLC常見(jiàn)的基因改變是EGFR基因突變和ALK 基因的重排，分子靶向藥物包括EGFR酪氨酸激酶抑制劑(如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼)、ALK抑制劑[克唑替尼、色瑞替尼(Ceritinib)、阿來(lái)替尼(Alectinib)]等。20%的EGFR突變型NSCLC會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，35%的ALK基因突變型NSCLC會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。Ceresoli等[10]對(duì)41例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者采用吉非替尼治療直至腫瘤進(jìn)展或毒性不可耐受，37例既往曾經(jīng)化療，18例既往曾經(jīng)WBRT,結(jié)果：部分緩解4例，穩(wěn)定7例,疾病控制率27%，中位疾病控制時(shí)間13.5個(gè)月。2011年P(guān)orta等[11]回顧性分析厄洛替尼在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中的療效，69例患者中，17例EGFR突變患者的客觀有效率為82.4%。中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間為11.7個(gè)月。奧希替尼(osimertinib)是第三代EGFR突變抑制劑，用于治療EGFR T790M突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC。臨床前證據(jù)顯示奧希替尼在小鼠腦組織中的濃度比血漿中高5～25倍，相比一代EGFR酪氨酸激酶抑制劑有更好的穿透血腦屏障的能力。在小鼠移植EGFR敏感突變肺癌腦轉(zhuǎn)移模型中顯示出強(qiáng)大的腫瘤抑制作用[12]。Ⅲ期AURA3研究顯示[13]，奧希替尼組的中位中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)顯著長(zhǎng)于化療(11.7vs5.6個(gè)月，P=0.004)。CNS總緩解率為70%，而化療組為31%。

第一代ALK抑制劑克唑替尼，應(yīng)用于ALK重排的NSCLC患者的PFS是10.2～11.1個(gè)月，約40%患者發(fā)生耐藥時(shí)以CNS進(jìn)展為主，表明克唑替尼對(duì)顱內(nèi)病灶控制欠佳，并促使了具有較好血腦屏障通透性的第二代ALK抑制劑色瑞替尼、第三代ALK抑制劑阿來(lái)替尼的發(fā)展。ASCEND-2臨床Ⅱ期研究中，6例腦受累患者中有5例中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病控制率為80.0%[14]。另一項(xiàng)Ⅱ期研究(ASCEND-3)在13例基線(xiàn)可測(cè)量腦受累的患者中，顱內(nèi)緩解率為61.5%[15]。阿來(lái)替尼的藥代動(dòng)力學(xué)的臨床前研究顯示其具有極好的CNS滲透性。據(jù)報(bào)道，CNS中阿來(lái)替尼的濃度為血清中測(cè)得濃度的63%～94%。ALUR試驗(yàn)入組了107例既往接受鉑類(lèi)化療和克唑替尼治療后進(jìn)展的ALK陽(yáng)性NSCLC患者，在CNS轉(zhuǎn)移患者中，觀察到CNS疾病控制率的顯著差異(阿來(lái)替尼組為80.6%，化療組為28.6%)，神經(jīng)認(rèn)知測(cè)試也有所改善[16-17]。

3 乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的化療

30%～40%的進(jìn)展期HER2陽(yáng)性乳腺癌會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，46%的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，其他危險(xiǎn)因素包括：已經(jīng)出現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移，年齡較輕，非洲裔美國(guó)人。細(xì)胞毒性藥物對(duì)乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的反應(yīng)率在38%～55%。Franciosi等[18]報(bào)道，107例未經(jīng)腦部放療且不適合手術(shù)或SRS的腦轉(zhuǎn)移瘤患者接受依托泊苷聯(lián)合順鉑方案作為一線(xiàn)化療，結(jié)果：56例乳腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者中7例完全緩解，14例部分緩解，總客觀有效率38%。大劑量氨甲喋呤可以穿透血腦屏障，Lassman等[19]的一項(xiàng)研究中，采用大劑量氨甲喋呤治療32例腦實(shí)質(zhì)或腦膜轉(zhuǎn)移瘤患者。中位年齡 52 歲 (33～76歲)，其中乳腺癌29例，原發(fā)灶不明1例，頭頸鱗癌1例，NSCLC 1例。32例患者的客觀有效率是28%，疾病控制率是56%，中位總生存期(OS)是19.9周。Memorial Sloan-Kettering 癌癥中心在1994—2006年期間有7例乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的患者接受卡培他濱化療。患者從診斷乳腺癌到出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的中位時(shí)間是48個(gè)月(18～165個(gè)月)，其中4例僅有腦轉(zhuǎn)移，2例同時(shí)有腦脊髓膜轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移，1例僅有腦脊髓膜轉(zhuǎn)移。7例中有5例在卡培他濱化療前曾行其他治療失敗。結(jié)果：3例完全緩解，3例穩(wěn)定，中位OS和PFS分別是 13個(gè)月和8個(gè)月[20]。一項(xiàng)臨床Ⅰ期研究中采用替莫唑胺聯(lián)合卡培他濱治療乳腺癌多發(fā)腦轉(zhuǎn)移，24例患者入組，其中新診斷患者14例，復(fù)發(fā)患者10例，23例既往化療過(guò)。結(jié)果：3例完全緩解，1例部分緩解，客觀有效率是18%，中位有效持續(xù)時(shí)間是2個(gè)月，腦轉(zhuǎn)移灶的中位進(jìn)展時(shí)間是3個(gè)月，有效或穩(wěn)定的患者的神經(jīng)認(rèn)知功能得到改善或穩(wěn)定[21]。一項(xiàng)拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療HER2陽(yáng)性的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的臨床研究中,CNS病灶客觀有效率為 65.9%，平均OS為17個(gè)月[22]。一項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期臨床研究中[23]，既往經(jīng)曲妥珠單抗和顱腦放療失敗后的HER2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者隨機(jī)接受拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱或拓?fù)涮婵祷煛Ｑ芯吭?jì)劃入組110例，但由于拉帕替尼聯(lián)合拓?fù)涮婵祷熃M缺乏療效且毒性大，22例(拉帕替尼+卡培他濱組13例，拉帕替尼+拓?fù)涮婵到M9例)入組后研究停止。拉帕替尼+卡培他濱組的客觀有效率38%，拉帕替尼+拓?fù)涮婵到M無(wú)效。Metro等[24]回顧性分析81例經(jīng)曲妥珠單抗治療失敗后接受拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療的乳腺癌患者的臨床資料，其中30例伴腦轉(zhuǎn)移，患者中位年齡45歲(24～75歲)，26例(86.7%)曾接受過(guò)腦部放療。結(jié)果：在22例可評(píng)價(jià)患者中，7例部分緩解,6例穩(wěn)定, 中位PFS為5.6個(gè)月。

4 惡性黑素瘤腦轉(zhuǎn)移的化療

超過(guò)50%的進(jìn)展期惡性黑色素瘤會(huì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，惡性黑色素瘤屬于化療不敏感腫瘤。Agarwala等[25]的一項(xiàng)臨床Ⅱ期研究中，151例黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者接受替莫唑胺常規(guī)5 d方案化療持續(xù)1年，或至腫瘤進(jìn)展或毒性不可耐受。所有入組患者既往均未經(jīng)腦部放療，117例患者既往未經(jīng)化療，34例既往曾經(jīng)化療。117例患者中，25%的患者有4個(gè)以上的腦轉(zhuǎn)移灶，化療后完全緩解1例，部分緩解7例，穩(wěn)定34例，客觀有效率為7%，中位OS為3.5個(gè)月。34例患者中, 21%的患者有4個(gè)以上的腦轉(zhuǎn)移灶，化療后部分緩解1例，穩(wěn)定6例，中位生存時(shí)間為2.2 個(gè)月。另一項(xiàng)臨床Ⅱ期研究中[26],157例腦轉(zhuǎn)移患者(包括：53例黑色素瘤,51例乳腺癌,53例NSCLC)接受替莫唑胺每周交替方案化療直至腫瘤進(jìn)展或毒性不可耐受。53例黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者中，21例既往接受過(guò)其他方案化療，14例既往接受過(guò)WBRT，結(jié)果：中位PFS是56 d,中位OS是100 d。

50%的黑色素瘤患者存在BRAF基因突變， BRAF基因突變的患者可能更容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。近年來(lái)免疫治療和分子靶向藥物在黑色素瘤領(lǐng)域的應(yīng)用使得轉(zhuǎn)移病灶的系統(tǒng)治療更有效，免疫治療藥物(易普利單抗)和BRAF抑制劑(達(dá)拉非尼和維羅非尼)已經(jīng)證實(shí)對(duì)黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移有效。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中[27]，BRAF V600E或者V600K突變的黑色素瘤伴無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移患者入組?；颊叻譃閮山M: A組患者既往未接受過(guò)任何治療，B組為既往經(jīng)手術(shù)、SRS和WBRT后復(fù)發(fā)患者。均給予BRAF抑制劑達(dá)拉非尼治療。結(jié)果：顱內(nèi)病灶有效率在A組和B組分別為39%和31%，總體生存時(shí)間A組和B組分別為為33周 和31周。一項(xiàng)易普利單抗治療黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的Ⅱ期臨床研究中[28]，入組患者至少有1個(gè)可見(jiàn)的腦轉(zhuǎn)移病灶(0.5～3 cm) 或2個(gè)轉(zhuǎn)移灶(>0.3 cm)。入組患者分為兩組： A組是未使用激素治療無(wú)癥狀患者，B組是接受激素治療的有癥狀患者。結(jié)果：A組和B組的腫瘤控制率分別是18% 和5%，中位OS分別是7.0 個(gè)月和3.7個(gè)月。

總之，腦轉(zhuǎn)移瘤總體預(yù)后還較差，目前還缺少有關(guān)腦轉(zhuǎn)移瘤化療的隨機(jī)大樣本對(duì)照研究，這也是今后腦轉(zhuǎn)移瘤化療的研究方向。分子靶向藥物治療是今后治療腦轉(zhuǎn)移瘤的一個(gè)熱點(diǎn)。腦轉(zhuǎn)移瘤中是否存在原發(fā)病灶中不存在的基因突變，而這些基因突變恰恰擁有分子靶向藥物呢，這也是今后精準(zhǔn)治療研究的重點(diǎn)。分子靶向治療和免疫治療正在腦轉(zhuǎn)移瘤的治療中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。