益生菌在根除幽門螺桿菌治療中的應(yīng)用及研究進(jìn)展

幽門螺桿菌(Hp)感染是導(dǎo)致慢性胃炎、消化性潰瘍、胃腺癌及胃黏膜相關(guān)淋巴組織(MALT)淋巴瘤等多種上消化道疾病的明確病因，與不明原因的缺鐵性貧血、特發(fā)性血小板減少癥、心腦血管疾病、精神疾病等相關(guān)[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，全球超過50%的人口存在Hp感染，在發(fā)展中國家、少數(shù)民族和移徙者中感染率較高，其中有癥狀兒童的感染率約為40%[2-3]。中國幅員遼闊，各地區(qū)人群的感染率存在差異，主要與當(dāng)?shù)丨h(huán)境、經(jīng)濟(jì)以及生活習(xí)慣等因素相關(guān)，自然人群平均感染率為41.5%～72.3%[4]。1994年國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)將Hp列為胃癌的Ⅰ類致癌原，據(jù)統(tǒng)計(jì)，約90%非賁門部胃癌的發(fā)生與Hp感染相關(guān)[5]，Hp感染是目前預(yù)防胃癌最重要的可控危險(xiǎn)因素，應(yīng)作為胃癌的一級(jí)預(yù)防措施[6]。目前鉍劑四聯(lián)療法(質(zhì)子泵抑制劑+鉍劑+2種抗生素)已作為中國根除Hp首選治療方案，然而抗生素耐藥和嚴(yán)重胃腸道不良反應(yīng)所導(dǎo)致的患者依從性差是根除Hp失敗的主要原因，根除率低于80%。近年來大量研究發(fā)現(xiàn)，益生菌在提高Hp根除率和減少胃腸道不良反應(yīng)等方面具有一定療效，為根除Hp治療開辟出一條嶄新的道路。

1 抗生素對(duì)胃腸道菌群的影響

保持體內(nèi)微生物菌群平衡對(duì)人體健康起重要作用，根除Hp治療中抗生素的應(yīng)用可導(dǎo)致人體內(nèi)微生態(tài)短暫失衡，胃腸道內(nèi)微生物群落數(shù)量、種類、組成發(fā)生不同程度改變。抗生素相關(guān)胃腸道不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)主要包括惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、口干、口苦、食欲不振等，總發(fā)生率約20%[7]，可使患者難以耐受而終止治療，導(dǎo)致治療失??；另一方面，抗生素能誘導(dǎo)Hp由桿狀菌變成球形菌，導(dǎo)致耐藥率增加。

2 益生菌應(yīng)用指南的現(xiàn)狀

2016年Maastricht V/Florence共識(shí)指出，益生菌能減輕根除Hp治療引起的胃腸道不良反應(yīng)，但能否提高Hp根除率有待進(jìn)一步研究證實(shí)[8]。2017年美國胃腸病學(xué)院(ACG)《Hp感染治療指南》提出，乳桿菌和雙歧桿菌可抑制Hp生長，并且能減輕根除治療引起的不良反應(yīng)，從而提高患者的服藥依從性[9]。2017年中國《第五次全國Hp感染處理共識(shí)》指出，目前推薦的根除Hp方案在短期內(nèi)可使腸道菌群發(fā)生改變，在治療的同時(shí)或治療后補(bǔ)充益生菌，能降低抗菌藥物對(duì)腸道微生態(tài)的影響并減輕胃腸道不良反應(yīng)[10]。上述指南均提到益生菌能夠輔助根除Hp治療并減輕治療過程中發(fā)生的胃腸道不良反應(yīng)，但對(duì)于益生菌種類的選擇及療程方案沒有給出明確的指導(dǎo)建議。

3 益生菌抗Hp的作用機(jī)制

胃十二指腸微生物群具有抵抗致病菌的作用，它們可能是對(duì)抗Hp定植擴(kuò)張的天然屏障。因此，可通過攝取益生菌來維持天然微生物穩(wěn)態(tài)，以達(dá)到抑制Hp生長和減輕炎性反應(yīng)的作用。益生菌抗Hp的作用機(jī)制如下：(1)益生菌能降低胃黏膜上皮腔側(cè)的Hp定植密度，使其在胃內(nèi)保持較低水平，從而延緩Hp的生長和胃內(nèi)定植[11]；(2)益生菌可促進(jìn)黏蛋白分泌基因表達(dá)，增強(qiáng)黏膜屏障及抵御Hp等致病菌的黏附作用[12]；(3)通過與上皮細(xì)胞相互作用，調(diào)節(jié)宿主生物的免疫應(yīng)答以及抗炎細(xì)胞因子的分泌，改善胃體和胃竇的組織炎性反應(yīng)和活動(dòng)度[13]；(4)益生菌能分泌廣譜抗微生物活性的化合物抑制Hp活性，如細(xì)菌-核糖核酸和其他多肽等[14]；(5)益生菌代謝產(chǎn)物(如乙酸、丙酸、丁酸和乳酸等)能降低胃內(nèi)pH并抑制Hp尿素酶活性，增強(qiáng)胃酸的抑菌效果[15]。

4 常用益生菌

益生菌是指適量攝取后對(duì)宿主健康有益的一類微生物[16]，常見的種類有乳桿菌、雙歧桿菌、糞腸球菌、芽孢桿菌屬(蠟狀芽孢桿菌、地衣芽孢桿菌)、非常駐菌屬(丁酸梭菌、酪酸梭菌)和酵母菌等。

4.1 乳酸桿菌

已有很多研究分析了乳桿菌在根除Hp和治療相關(guān)不良反應(yīng)中的作用。一項(xiàng)薈萃分析表明，乳桿菌能夠改善Hp根除率，但在治療相關(guān)不良反應(yīng)方面的效果不佳[17]。然而，近期一項(xiàng)研究表明，含有乳桿菌的補(bǔ)充組中治療相關(guān)不良反應(yīng)的總發(fā)生率較低，提示乳桿菌可以顯著減輕與治療相關(guān)的不良反應(yīng)[18]。

羅伊氏乳桿菌作為近年來研究較多的乳桿菌，在提高Hp根除率及減輕治療相關(guān)不良反應(yīng)中均有積極作用。研究發(fā)現(xiàn)，羅伊氏乳桿菌產(chǎn)生的羅伊氏毒素在0.08～20.48 mmol/L的濃度下能引起顯著的Hp生長抑制(P<0.05)，同時(shí)可抑制Hp的密度，該研究還證實(shí)了羅伊氏菌素能降低Hp致病基因的表達(dá)[14]。一項(xiàng)前瞻性、雙盲、隨機(jī)、安慰劑和對(duì)照研究指出，羅伊氏乳桿菌組的Hp根除率提高了9.1%(從65.9%提高至75.0%)，胃腸道不良反應(yīng)顯著減少[19]。另一項(xiàng)基于左氧氟沙星的二線治療研究指出，羅伊氏乳桿菌可提高Hp根除率，并降低不良反應(yīng)發(fā)生率[20]。

4.2 雙歧桿菌

雙歧桿菌通常與乳酸桿菌聯(lián)合用于根除Hp治療。一項(xiàng)研究分析了雙歧桿菌在治療中的單獨(dú)應(yīng)用效果，在標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法和序貫療法中添加?jì)雰弘p歧桿菌，結(jié)果顯示Hp根除率從68.9%分別提高至83.0%和90.8%[21]。一項(xiàng)對(duì)兒童的隨機(jī)、雙盲、安慰劑和對(duì)照研究指出，與標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法組相比較，聯(lián)用雙歧桿菌加菊粉(一種益生元)治療組的Hp根除率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但能顯著降低胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率。該研究提示，雙歧桿菌加菊粉治療并不能對(duì)Hp根除率有積極影響，但可以顯著減輕不良反應(yīng)，通過提高患者依從性，間接提高Hp根除率[22]。

4.3 布拉氏酵母菌

布拉氏酵母菌是臨床上較常應(yīng)用的益生菌。一項(xiàng)伊朗的研究證實(shí)，布拉氏酵母菌對(duì)抑制人胃腸道Hp定植有積極影響[23]。布拉氏酵母菌可表達(dá)神經(jīng)氨酸酶活性選擇性的α2，3連接的唾液酸，能夠抑制Hp黏附宿主細(xì)胞，從而降低Hp密度和感染率[24]。有研究指出，雖然標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法聯(lián)合布拉氏酵母菌組的Hp根除率與標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法組相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但前者能顯著降低治療過程中口腔炎、便秘和腹瀉的發(fā)生率[25]。然而，另一項(xiàng)研究表明，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法聯(lián)合布拉氏酵母菌的Hp根除率顯著低于基于左氧氟沙星的三聯(lián)療法和序貫療法，提示基于左氧氟沙星的三聯(lián)療法和序貫療法的療效更好[26]。

4.4 益生菌復(fù)方制劑

一項(xiàng)前瞻性研究表明，益生菌復(fù)方制劑聯(lián)合三聯(lián)療法具有更高的Hp根除率，但差異不顯著。該研究還指出，14 d益生菌復(fù)方制劑聯(lián)合三聯(lián)療法組的不良反應(yīng)率最高，提示其不能減輕不良反應(yīng)[12]。另一項(xiàng)研究表明，復(fù)方嗜酸乳桿菌片聯(lián)合鉍劑四聯(lián)療法不能提高Hp根除率，分析其原因，可能是由于鉍劑在酸性環(huán)境下沉積于胃黏膜表面，從而影響復(fù)方嗜酸乳桿菌在胃內(nèi)的抗Hp作用，但該研究證實(shí)益生菌復(fù)方制劑能顯著降低不良反應(yīng)發(fā)生率[27]。

有薈萃分析發(fā)現(xiàn)，益生菌復(fù)方制劑可以提高Hp根除率，減輕不良反應(yīng)，并阻滯抗生素相關(guān)性腹瀉的發(fā)展，但并不是所有益生菌的混合物均有效[28]。此外，益生菌復(fù)方制劑不適用于二線治療。有研究顯示，在二線治療方案中應(yīng)用益生菌復(fù)方制劑(雙歧桿菌、鼠李糖乳桿菌、嗜酸乳桿菌和屎腸球菌)，當(dāng)患者對(duì)抗生素具有耐藥性時(shí)，益生菌在根除Hp治療中無效[29]。

4.5 其他益生菌

研究發(fā)現(xiàn)克勞氏芽孢桿菌可以減輕治療相關(guān)的不良反應(yīng)，包括惡心、腹瀉和上腹痛，但對(duì)于Hp根除率沒有影響[30]。丁酸梭菌具有類似的功能，可以減少腸道菌群的交替，從而降低不良反應(yīng)發(fā)生率[31]。

5 需要考慮的其他因素

基于現(xiàn)有研究，很難確定哪種益生菌更適用于根除Hp治療。有觀點(diǎn)認(rèn)為益生菌復(fù)方制劑比單一菌株益生菌更有效，因?yàn)榍罢呖梢越档涂股啬退幍陌l(fā)生率，并在抑制Hp中起輔助作用[27]。此外，益生菌的最佳劑量仍有較大爭議。有報(bào)道稱，作為輔助治療的布拉氏酵母菌的劑量范圍建議為500～1 000 mg/d，但并沒有形成共識(shí)[32]。近期研究發(fā)現(xiàn)在7 d和14 d三聯(lián)療法中，添加嗜酸乳酸桿菌是較好的選擇，而布拉氏酵母菌更適用于10 d三聯(lián)療法[33]。另一項(xiàng)研究指出，在根除Hp治療前和治療后添加益生菌均可提高根除率[18]。然而，對(duì)于益生菌的菌株選擇、劑量、療程、添加時(shí)機(jī)(治療前、治療期間、治療后)等問題仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。此外，抗生素耐藥極大影響了Hp根除率，特別是在發(fā)展中國家，使用二線治療或挽救治療的患者是否可以添加益生菌輔助治療尚不清楚。

目前關(guān)于益生菌不良反應(yīng)的研究較少。有系統(tǒng)評(píng)價(jià)指出，益生菌具有顯著的不良反應(yīng)，尤其是乳酸桿菌和酵母菌，其中酵母菌可以增加免疫抑制或患有危及生命疾病的患者不良事件的風(fēng)險(xiǎn)[34]。此外，需關(guān)注抗生素耐藥性潛在轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。雖然多數(shù)文獻(xiàn)表明，益生菌在抗生素使用期間非常安全，補(bǔ)充益生菌不會(huì)產(chǎn)生額外的不良反應(yīng)[25,32]，但仍需進(jìn)一步研究益生菌在根除Hp治療中的安全性。

6 總結(jié)與展望

綜上所述，Hp的治療和管理仍是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的世界難題。面臨的主要挑戰(zhàn)可能來自于抗生素的耐藥性，抗生素耐藥因地區(qū)而異，隨著Hp耐藥率的增加，人們不得不探尋更有效的根除Hp方法。諸多研究證實(shí)益生菌在提高Hp根除率和減輕胃腸道不良反應(yīng)方面具有一定療效，同時(shí)可以提高患者服藥依從性，但對(duì)于給藥時(shí)機(jī)、療程、最佳劑量、菌株的選擇、安全性等問題仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。隨著研究的不斷深入，需要設(shè)計(jì)更多、更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩嘀行摹⒏哔|(zhì)量的臨床試驗(yàn)，從中獲取最佳方案，更好地探究益生菌在根除Hp治療中的作用，使人類獲益。