高危前列腺癌新輔助治療配合手術的研究進展

陳卓康，劉春曉

南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院泌尿外科(廣東廣州 510280)

前列腺癌是男性泌尿系統(tǒng)常見腫瘤之一，其中高危前列腺癌患者人數(shù)可占新確診總人數(shù)的30%以上[1]。前列腺癌具有較高的異質(zhì)性，低中?；颊?年生存率明顯較高，高危進展性前列腺癌患者5年生存率則僅為30%，而目前尚無被認可的單一治療方式，包括手術、新輔助治療及輔助治療等相結合的局部及系統(tǒng)性治療或許能提供更好的治療效果。根治性前列腺切除術(radical prostatectomy, RP)是低、中危前列腺癌最有效的治療方法，同時也是高危前列腺癌的選擇之一，根治術能很好地控制局部原發(fā)腫瘤、術后病理能指導準確分期、以及根據(jù)術后分期采取監(jiān)測及輔助治療，同時歐洲泌尿外科學會(EUA)指南及美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)也提出手術應作為高危前列腺癌綜合治療的手段之一。但研究[2]對單純接受根治術的高危前列腺患者術后進行跟蹤，其術后生化復發(fā)率可達55%～70%。因此對于高?；颊撸瑑H接受單純手術治療是不足夠的，治療可以手術為核心的包括新輔助治療、術后輔助治療等的綜合性治療。而新輔助治療作為綜合性治療的一部分，可降低臨床分期、早期減少腫瘤負荷、減少切緣陽性率等優(yōu)勢，也使部分腫瘤局部進展患者獲得根治手術機會，以下介紹目前新輔助治療的研究進展。

1 高危前列腺癌的定義

前列腺癌危險程度分級主要根據(jù)腫瘤TNM分期、血清前列腺特異性抗原(PSA)及穿刺病理gleason評分進行評估，較早且廣泛使用的是D′Amico等[3]定義的高危前列腺癌標準:臨床分期T≥cT2c或Gleason評分≥8分或者PSA>20 ng/mL，各國泌尿外科學會的指南與該標準相近。EUA則將高危組細分為局限性及局部進展性前列腺癌，局部進展性前列腺癌定義為：臨床分期T3～T4或者淋巴結陽性、任意PSA值及Gleason評分及分組。NCCN仍定義高危組臨床分期≥T3a。雖然各指南高危前列腺的定義標準相近，但仍無統(tǒng)一的標準，因此根據(jù)各標準分別治療后的臨床結果存在一定差異[4-5]。臨床中如腫瘤臨床分期及病理分級由于不同觀察者的判斷也可能存在一定差異[5]，且由于目前包括影像學檢查等對于前列腺癌微轉(zhuǎn)移敏感度不高，因此需要意識到部分高危前列腺癌患者存在早期隱匿轉(zhuǎn)移可能，這類患者可能從早期的系統(tǒng)性治療中獲益。

2 新輔助內(nèi)分泌治療(neoadjuvant hormone therapy,NHT)

前列腺癌的進展與雄激素水平密切相關，雄激素剝奪治療(androgen-deprivation treatments，ADT)可減慢其進展過程，延長生存期。早在1944年Vallet[6]首次實施經(jīng)會陰前列腺切除術前行雙側睪丸摘除術，NHT這一概念便被提出，術前去勢治療具有使腫瘤體積減小、臨床分期下降、切緣陽性率降低等優(yōu)點。而20世紀末促黃體生成激素釋放激素類似物(LHRH)等去勢作用藥物研發(fā)使用，NHT得到臨床廣泛運用。許多研究都可發(fā)現(xiàn)接受新輔助雄激素剝奪治療組包膜外侵犯率、切緣陽性率、淋巴結陽率等都較單純手術組降低[7-8]。Gleave等[9]的一項隨機試驗分別對比術前接受3個月和8個月醋酸環(huán)丙孕酮，術前8個月治療組pT0比例更高(9.3%vs5.1%,P=0.07)、較低的切緣陽性率(12%vs23%,P=0.05)和淋巴結陽性率(0.4%vs3.1%,P=0.038)，提示延長術前ADT時間可使局部治療效果更好，但兩組術后的3年生化復發(fā)率差異并無統(tǒng)計學意義。同樣，多項研究[10-12]發(fā)現(xiàn)術前NHT對比單純手術治療并不改善患者的無生化進展期及總生存期(over survival,OS)。NHT的這些病理上獲益并沒有提高前列腺癌治療的遠期效果，其中可能的原因包括去勢抵抗細胞在疾病早期階段可能已存在、單純ADT治療并不足以使組織內(nèi)雄激素下降至較低水平等[13]。Mostaghel等[13]對接受3～9個月新輔助ADT治療的術后病理標本進行基因表達分析，發(fā)現(xiàn)藥物去勢使組織中的雄激素水平下降75%，減少包括NDRG1、FKBP5、TMPRESS2等雄激素調(diào)控基因表達，然而并不抑制雄激素受體(AR)和PSA基因表達，這可能也是低水平雄激素環(huán)境下存在去勢抵抗的其中原因之一。由于NHT并不能使患者遠期生存獲益，且可能引起藥物相關不良反應及增加醫(yī)療費用，因此，目前EAU[14]、NCCN[15]等指南均不推薦除臨床試驗外對高危前列腺癌患者行術前NHT。

近年來，阿比特龍(Abiraterone)、恩雜魯胺(Enzalutamide)等在治療進展及轉(zhuǎn)移性前列腺癌的療效上已得到廣泛認可，被證實可延長患者OS[16-17],這些藥物也同時被作為術前新輔助治療而研究，但這些研究目前多處于Ⅰ期及Ⅱ期臨床試驗階段。

阿比特龍是雄激素生物合成的抑制劑，通過抑制雄激素生物合成所需的CYP17酶而發(fā)揮作用。與傳統(tǒng)的促性腺激素釋放激素激動劑(LHRHa)不同，阿比特龍[18]通過抑制雄激素的合成酶可使包括睪丸、腎上腺、前列腺及腫瘤形成的雄激素減少，不僅可降低血清中的雄激素濃度，還可降低前列腺及腫瘤組織內(nèi)的雄激素濃度，目前已被作為轉(zhuǎn)移性去勢抵抗前列腺癌患者的推薦用藥。Taplin等[19]的一項Ⅱ期臨床試驗包括58例局限性高危前列腺癌患者，前12周隨機分配到亮丙瑞林組及亮丙瑞林+醋酸阿比特龍聯(lián)合組進行治療，前列腺穿刺之后所有患者行根治術術前均再接受12周聯(lián)合治療，術后結果分析提示聯(lián)合治療組更有效抑制前列腺組織內(nèi)雄激素水平，聯(lián)合治療更大程度降低高危前列腺癌的腫瘤負荷。術前LHRHa聯(lián)合醋酸阿比特龍確實可提供更強的雄激素剝奪水平，但高危患者總生存期是否因此獲益仍有待觀察，關于新輔助阿比特龍治療的Ⅲ期臨床試驗目前仍未開始。

恩雜魯胺是AR競爭性抑制劑,可阻斷雄激素結合受體并防止配體-受體復合物的核轉(zhuǎn)移，通過直接阻斷AR也可能引起腫瘤細胞的凋亡，目前多個Ⅲ期臨床試驗也已證實恩雜魯胺治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗前列腺癌的有效性[17,20]。Montgomery等[21]的一項Ⅱ期臨床試驗包括48例中高危前列腺癌患者，首次使用恩雜魯胺作為新輔助治療藥物，術前分別接受6個月的恩雜魯胺單獨治療或恩雜魯胺+亮丙瑞林+度他雄胺聯(lián)合治療，評估病理完全緩解(pCR)、微小殘留灶 (MBD)、剩余腫瘤負荷(RCB)及血清PSA及雄激素等，結果提示聯(lián)合治療組pCR(4.3%vs0%)、MBD(13.0%vs0%)，中位RCB(0.06 cm3vs0.41 cm3)，兩組血清PSA及激素水平對比與RCB趨勢一致，兩組患者均對治療有良好的耐受性，未發(fā)現(xiàn)明顯的毒性及不良反應。

地加瑞克(degarelix)是新一代促性腺激素釋放激素受體抑制劑(GnRH antagonist),已被證實在高危前列腺癌治療上的有效性，對比促黃體激素釋放激素類似物(LHRH agonists)，地加瑞克[22]不會出現(xiàn)睪酮水平波動及其伴隨的腫瘤進展現(xiàn)象(tumour flare-up)，Sayyid等[23]的一項包含39例患者的Ⅱ期臨床試驗，試驗分為3組：地加瑞克(A組)、地加瑞克+比卡魯胺(B組)、LHRH agonist +比卡魯胺(C組)，39例患者術前隨機分配到各組分別接受3個月新輔助治療，然而結果提示單純接受地加瑞克治療組腫瘤內(nèi)雙氫睪酮水平高于其余兩組，快速抑制促性腺激素可能會使生成雄激素旁路激活，但由于樣本量較小，其研究結果仍值得進一步探討。日本的一項單中心回顧性研究分析了613例高危前列腺癌患者，分為436例術前接受亮丙瑞林或地加瑞克聯(lián)合磷酸雌莫司汀(EMP組)及177例為非雌莫司汀治療組(non-EMP)，中位隨訪期為62.9個月，對比10年的無生化復發(fā)進展率(79.2%vs56.1%,P<0.001)及總生存率(97.8%vs89.5%，P=0.021)，提示新輔助化學激素治療(CHT)中聯(lián)合雌莫司汀可獲得很好的長期生存率[24]。該研究[25]進一步回顧性分析其中的406例高危前列腺癌患者，136例患者接受6個月新輔助地加瑞克+雌莫司汀(GnRH組)，270例則接受亮丙瑞林或戈舍瑞林+EMP(LHRH組)，結果提示GnRH組對比LHRH組，術后病理T0期(11.0%vs8.9%,P=0.490)、2年無生化復發(fā)率(BRFS rate)(97.8%vs87.8%,P=0.027)，提示術前地加瑞克+EMP治療可能改善病理結果和降低術后生發(fā)復發(fā)風險。目前關于新輔助地加瑞克治療的一些前瞻性隨機對照Ⅱ期臨床試驗也正在進行(NCT01542021; NCT03080116)。

3 新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy)

3.1 單純新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy without ADT) 化學藥物治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌療效已被認可[26-27]，在高危前列腺癌患者中行新輔助化療是否也可使治療獲益，這引起研究關注。Dreicer等[28]一項Ⅱ期臨床試驗較早對新輔助化療進行探究，29例患者術前接受每周1次40 mg/m2多西他賽，治療持續(xù)6周，化療前后PSA水平下降明顯[(12.00±1.86)ng/mLvs(8.42±1.63)ng/mL,P<0.03]，但術后所有標本均發(fā)現(xiàn)殘余癌(pCR=0)。盡管單純多西他賽的新輔助化療的確可改善一些指標，但更多的Ⅱ臨床試驗證實其并不能實現(xiàn)pCR及臨床獲益[29-30]。

3.2 新輔助化療聯(lián)合ADT(neoadjuvant chemotherapy with ADT) ADT可選擇并誘導雄激素非依賴細胞的產(chǎn)生，并且前期新輔助內(nèi)分泌試驗提示雄激素不敏感細胞可能存在于前列腺癌初期階段，因此結合新輔助化療或許可早期抑制及殺滅該類細胞，從而使前列腺癌患者遠期生存獲益[31]。多西他賽聯(lián)合ADT目前是研究較多的新輔助治療方案，Prayer-Galetti等[32]的包括22例高危前列腺癌患者的Ⅱ期臨床試驗首次發(fā)現(xiàn)新輔助化療聯(lián)合ADT可實現(xiàn)pCR，該試驗術前使用新輔助多西他賽+雌莫司汀+曲普瑞林方案，1例(5%)患者術后病理實現(xiàn)pCR和6例(31.5%)患者為MBD，術后病理為MBD的患者中平均5年的無瘤生存率(DFS)約為80%，而殘余腫瘤>10%的患者DFS僅為20%。Thalgott等[33]的一項Ⅱ期臨床試驗包括30例高危局部進展前列腺癌患者，術前接受3個循環(huán)多西他賽(75 mg/m2)+布舍瑞林+比卡魯胺治療，盡管有一定比例的血液系統(tǒng)毒性反應，但27例患者完成整個治療過程，結果提示97.3%患者接受新輔助治療后PSA下降，平均腫瘤體積減少46.4%，術后出現(xiàn)PSA進展的平均時間是38.6個月(95%CI30.9～46.4)，OS為85.3個月(95% 39.3～131.3)，5年的無生化進展率(bPFS)提高到40%。加拿大泌尿腫瘤學組(CUOG)已完成目前最大規(guī)模的Ⅱ期臨床試驗[34]，72例高?；颊咝g前接受每8周6次多西他賽為1個循環(huán)的共3個循環(huán)治療，醋酸布舍瑞林每8周3次劑量及起始4周的尼魯米特治療。64例患者完成全部治療過程，結果提示pCR為3%、MBD為25%、術后pT2期占53%，切緣陽性率為27%和6%的淋巴結陽性率，術后中位隨訪時間42.7個月內(nèi)19例(30%)患者出現(xiàn)生化復發(fā)。法國一項多中心隨機對照的Ⅲ期臨床試驗納入413例包含至少以下危險因素之一的患者(T3～T4期，格里森評分≥8，血清PSA>20 ng/mL或者淋巴結陽性)，其中207例接受新輔助ADT聯(lián)合多西他賽及雌莫司汀聯(lián)合治療，206例接受單純ADT治療，中位隨訪時間為8.8年，聯(lián)合治療組的8年無復發(fā)生存(relapse-free survival)為62%，而單純ADT治療組為50%[調(diào)整后風險比(HR)0.71,95%CI0.54～0.94，P=0.017][35]。然而該試驗在新輔助治療后僅有25例(6%)患者接受手術治療，358例(87%)患者接受的是放療方案，且仍需更長的隨訪時間評估是否提高無轉(zhuǎn)移生存及OS，作為術前新輔助方案仍需進一步研究。

目前癌癥與白血病組(CALGB)多中心隨機對照Ⅲ期臨床試驗(NCT00430183) 正在進行，該試驗定義高危患者為：前列腺穿刺評分≥8分或Kattan列線圖預測術后5年無復發(fā)可能性小于60%的人群，最終共納入788例高?；颊?，隨機分為A組(術前接受6個療程多西他賽+18～24周的LHRH agonist治療)和B組(單純手術組)，該試驗主要終點是3年bPFS，次要終點包括5年bPFS及發(fā)生轉(zhuǎn)移、局部復發(fā)時間和總生存期等，該試驗從2006年開始，預計近期完成并報告。

4 新一代抗腫瘤藥物在新輔助治療中的研究

目前新型抗腫瘤藥物機制包括作用于血管生成、表皮生長因子受體(EGFR)、血小板衍生生長受體(PDGFR)等。許多新型藥物作為新輔助治療的試驗正在進行，但暫未有較大的進展。舒尼替尼(Sunitinib)是小分子多靶點受體絡氨酸酶抑制劑，抑制血管內(nèi)皮生長因子受體，作為晚期腎細胞癌、胃腸間質(zhì)瘤等的重要治療藥物。一項納入44例中高危前列腺癌患者的Ⅱ期臨床試驗，術前接受3個月的舒尼替尼聯(lián)合亮丙瑞林治療，35例完成所有治療，其中2例(6%)術后pCR,中位隨訪時間為35個月，15例(43%)未發(fā)生復發(fā)[36]。表皮生長因子受體絡氨酸激酶抑制劑(EGFR-TK)吉非替尼[37]和PDGFR抑制劑伊馬替尼[38]作為新輔助藥物相關試驗結果不佳，目前這兩類藥物關于前列腺癌的相關研究逐漸減少。custirsen(OGX-011)為二代特異反義寡核苷酸，通過抑制抗凋亡蛋白凝聚素(clusterin)產(chǎn)生，可降低腫瘤對藥物治療的抵抗。Chi等[39]的試驗將OGX-11聯(lián)合ADT作為術前新輔助治療，結果提示前列腺腫瘤中clusterin表達下降，腫瘤細胞凋亡的增加與藥物劑量相關，該試驗初步證實了OGX-011在治療中的安全及有效性。

5 展望

高危前列腺癌治療上仍無統(tǒng)一的標準，目前無較強的證據(jù)支持新輔助配合手術的治療，一些指南也不推薦在除臨床試驗外運用，但手術治療可降低腫瘤負荷甚至達到完全切除腫瘤水平，實際中可為患者提供長期低腫瘤負荷的生存甚至一個根治性的希望，通過早期系統(tǒng)性治療使腫瘤抑制及凋亡，配合手術控制原發(fā)腫瘤可使生存期顯著延長，在骨肉瘤、乳腺癌、直腸癌等實體腫瘤上得到廣泛運用。另外，前列腺癌對于激素依賴，可通過ADT治療抑制其進展，但最終仍會進展為去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)，新輔助治療配合手術可獲得術后病理組織等數(shù)據(jù)，為研究CRPC難題及新型藥物提供很好的資料。隨著未來研究的進展，新輔助配合手術治療作為前列腺綜合性治療的一部分，將發(fā)揮更重要的作用。