晚期肝細胞癌藥物治療進展

梁雪峰 盛立軍

原發(fā)性肝癌是嚴重威脅人類健康的消化道惡性腫瘤之一，肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是原發(fā)性肝癌中最常見的一種組織學(xué)類型[1]。根據(jù)2012年全球最新癌癥數(shù)據(jù)顯示，肝癌死亡率居全部惡性腫瘤第2位[2]。且發(fā)病率仍在不斷攀升，預(yù)計至2025年，年新發(fā)病例數(shù)將超過100萬[3]。我國肝癌發(fā)病率高，全球平均每年約50%的新發(fā)病例發(fā)生在中國，江蘇啟東為我國肝癌發(fā)病高發(fā)區(qū)，年發(fā)病率約59.28/10萬[4-5]。由于起病隱匿，腫瘤生物學(xué)行為差，進展迅速，大多數(shù)HCC患者就診時已達晚期，喪失根治性治療時機。晚期肝癌腫塊侵犯大血管或存在遠處臟器及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，除了對局部病灶行肝動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)、射頻消融治療(radio frequency ablation, RFA)、微波消融術(shù)(microwave ablation, MWA)外，本文從以下幾方面來介紹肝細胞癌全身藥物治療現(xiàn)狀及最新進展。

一、系統(tǒng)化療

系統(tǒng)化療在原發(fā)性肝癌的治療上存在爭議，傳統(tǒng)觀點認為肝癌對化療藥物抵抗，效果難以令人滿意。鉑類是最早用于肝癌化療的細胞毒藥物，研究發(fā)現(xiàn)鉑類治療時沒有特異性組織分布，到達治療部位藥物劑量小，血漿清除率快，有效率低[6]。隨著臨床研究的規(guī)范化水平提高，化療在原發(fā)性肝癌的地位對傳統(tǒng)觀點形成了挑戰(zhàn)。秦叔逵等[7]發(fā)起的一項開放、隨機對照，國際多中心的III期臨床研究(EACH研究)，共納入371例晚期HCC患者，入組患者被隨機分為FOLFOX4方案組和單藥多柔比星組。結(jié)果顯示：FOLFOX4方案組在無進展生存期(progression-free-survival, PFS)，客觀緩解率(objective response rate, ORR)和疾病控制率(disease control rate, DCR)方面均優(yōu)于單藥多柔比星組。FOLFOX4和多柔比星組的中位生存期(median overall survival，mOS)分別為6.4個月和4.97個月。在中國患者人群中，F(xiàn)OLFOX4組對比多柔比星組mOS延長(5.9月vs 4.3月,P=0.028)，在PFS、ORR及DCR方面均存在獲益。基于EACH臨床試驗結(jié)果，2013年CFDA批準(zhǔn)以奧沙利鉑為主的化療方案治療晚期肝細胞癌。

二、分子靶向治療

2007年索拉非尼治療肝癌的成功，開啟了HCC分子靶向治療的新篇章。索拉非尼為多靶點的小分子酪氨酸激酶抑制劑，通過抑制Raf/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路，抑制腫瘤細胞的生長，又可以通過抑制VEGFR和PDGFR，從而抑制腫瘤新生血管形成。兩項多中心、III期、隨機雙盲臨床試驗SHARP和Oriental研究結(jié)果均顯示，索拉非尼可以延長晚期HCC患者OS，但與歐美人群相比，亞太地區(qū)晚期HCC患者預(yù)后更差。

隨著新一代靶向治療藥物的研發(fā)，越來越多靶向藥物用于晚期HCC患者。RESORCE臨床試驗[8]證實瑞戈非尼在晚期HCC患者的有效性，該實驗入組患者均接受索拉非尼治療后疾病進展，結(jié)果顯示：瑞戈非尼顯著改善患者OS(10.6個月vs 7.8個月)，較安慰劑相比，PFS也獲得了延長(3.1個月vs 1.5個月)，腫瘤進展時間(TTP)(3.2個月vs 1.5個月)，ORR(11% vs 4%)，DCR(65% vs 36%)，組間對比均存在統(tǒng)計學(xué)差異。其他分子靶向藥物如抗血管生成藥物貝伐珠單抗，mTOR抑制劑依維莫司，c-MET抑制劑替萬替尼，但上述單靶點分子靶向藥物均劣效于索拉非尼。

侖伐替尼是多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑，2012年在日本被授予治療甲狀腺癌，2015年獲美國FDA批準(zhǔn)用于侵襲性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性分化型甲狀腺癌的治療。在2018年ASCO年會上，公布了隨機、開放、非劣效III期REFLECT臨床研究[9]結(jié)果，侖伐替尼組總生存期非劣效于索拉非尼(13.6個月 vs. 12.3個月， HR=0.92)，達到研究的主要終點。針對中國患者的亞組分析結(jié)果顯示，侖伐替尼與索拉非尼相比，在OS方面達到非劣效性的統(tǒng)計標(biāo)準(zhǔn)(15.0個月 vs.10.2個月，HR=0.73，P=0.026)。此外，在PFS、TTP和ORR三個次要研究終點方面顯著優(yōu)于索拉非尼。REFLECT臨床研究及其中國患者的亞組分析顯示，侖伐替尼將是全球特別是中國地區(qū)晚期HCC患者可選擇的一線治療的新型靶向藥物。

三、腫瘤疫苗治療

大多數(shù)肝癌患者中，甲胎蛋白血清水平明顯升高，因此可以作為標(biāo)志物用于疫苗治療中。一項臨床I/II期研究結(jié)果顯示將呈遞AFP多肽的樹突狀細胞(dendritic cells, DC)疫苗應(yīng)用于肝癌患者后，10例患者中有6例在注射疫苗后T淋巴細胞產(chǎn)生了對AFP的反應(yīng)[10]。在一項I期臨床試驗中，Nemunaitis等[11]以肝癌細胞為抗原，GM-CSF為免疫激活劑制成肝癌細胞疫苗，接種到晚期HCC患者5例，其中有4例患者OS超過2年，提示肝癌細胞疫苗能改善晚期肝癌患者的預(yù)后。JX-594是一種經(jīng)過基因工程修改的牛痘病毒,通過在腫瘤細胞中增殖復(fù)制來殺傷腫瘤細胞，釋放腫瘤相關(guān)抗原，激活機體自身抗腫瘤免疫應(yīng)答。

四、免疫檢查點抑制劑治療

免疫檢查點抑制劑是HCC免疫治療的重要方向。目前研究較多的是細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原-4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)單抗和抗細胞程序性死亡受體-1/細胞程序性死亡受體配體-1(programmed death-1/programmed death-ligand 1, PD-1/PD-L1)單抗。

Duffy等[12]研究采用CTLA-4單抗Tremelimumab聯(lián)合射頻消融術(shù)治療晚期HCC患者，mOS達到12.3個月，mTTP為7.4個月。局部腫瘤經(jīng)消融治療后可釋放腫瘤相關(guān)抗原，和tremelimumab聯(lián)用協(xié)同增強免疫反應(yīng)。

PD-1/PD-L1抑制劑可以阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合，阻斷負向調(diào)控信號，使T細胞恢復(fù)活性，增強免疫應(yīng)答[13]。PD-1抑制劑納武單抗(nivolumab)是人源化IgG4單克隆抗體，通過阻斷PD-1/PD-L1通路來恢復(fù)T細胞的抗腫瘤能力[14]。一項關(guān)于晚期HCC I/II期臨床試驗中[15]，nivolumab治療晚期HCC安全有效。I期研究部分結(jié)果顯示，42例受試者有8例對nivolumab產(chǎn)生免疫應(yīng)答，腫瘤縮小30%，其中4例持續(xù)免疫應(yīng)答超過12個月。2012年9月啟動的CheckMate040臨床研究[16]，納入索拉非尼經(jīng)治晚期HCC患者262例，在劑量爬坡階段，nivolumab顯示安全性可控，耐受性可接受。該研究認為，nivolumab對于晚期肝癌患者表現(xiàn)出良好的安全性及耐受性，持久的客觀緩解率表明具備治療晚期肝癌的潛力。基于CheckMate 040 研究數(shù)據(jù)，2017年9月23日FDA批準(zhǔn)nivolumab二線治療HCC。和Nivolumab一樣，Keytruda同樣也是HCC免疫治療的明星， KEYNOTE224一項非隨機、多中心、開放標(biāo)簽的II期臨床試驗[17]，入組索拉非尼耐藥或者不良反應(yīng)不能耐受的HCC患者，試驗結(jié)果表明，Keytruda在這些患者中達到的客觀緩解率為17%，1%的患者達到完全緩解，另外有44%的患者病情穩(wěn)定，34%的患者病情出現(xiàn)進展。在出現(xiàn)緩解的患者中，89%的患者緩解期超過6個月，56%的患者緩解期超過12個月。因此FDA加速批準(zhǔn)Keytruda用于治療索拉非尼治療的晚期HCC患者。同時，兩項III期臨床試驗KEYNOTE-240和KEYNOTE-394將檢驗Keytruda作為單獨的二線療法治療晚期HCC的效果。同時默沙東公司還在進行其他臨床試驗，檢驗Keytruda聯(lián)合侖伐替尼治療HCC的療效。

五、過繼細胞免疫治療

過繼細胞免疫治療(adoptive cell therapy, ACT)是腫瘤患者體內(nèi)獲得的能殺傷腫瘤的特異性T細胞進行體外增殖，然后再回輸至患者體內(nèi)，達到抗腫瘤效果。目前臨床上研究報道較多的ACT包括：細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞(CIK)、樹突狀細胞(DC)、嵌合抗原受體的T細胞(CAR-T)等。

目前已有多項臨床研究支持ACT對HCC具有治療作用。Lee等[18]發(fā)現(xiàn)對于肝切除及局部治療后的HCC患者，CIK免疫治療能提高患者的無病生存期及總生存期。Pan等[19]研究發(fā)現(xiàn)肝癌術(shù)后行CIK細胞免疫治療可以使5年生存率提高15%以上。同樣ACT聯(lián)合TACE、RFA或者系統(tǒng)化療治療HCC，較單純使用TACE、RFA及化療相比，能顯著減少HCC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，延長疾病無進展生存期，提高患者生活質(zhì)量，且無嚴重不良反應(yīng)[20]。雖然DC或CIK在HCC上具有一定治療優(yōu)勢，但是存在治療靶標(biāo)不確切，治療方案設(shè)計及治療時機欠缺合理規(guī)范，療效評價不完善等問題。

CAR-T是用生物技術(shù)改造患者的T淋巴細胞，能夠針對性的殺滅表達特定抗原的腫瘤細胞，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中已取得巨大成功。磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(GPC3)在HCC中高表達，針對GPC3的CAR-T能精確清除小鼠體內(nèi)GPC3陽性的肝癌細胞[21]。一系列靶向GPC3的CAR-T相關(guān)臨床試驗正在進行。隨著臨床研究的開展，一些臨床問題日益顯現(xiàn)：是否需要聯(lián)合其他肝癌治療手段，治療手段的順序，臨床效果欠佳，脫靶效應(yīng)引起的不良反應(yīng)。因此CAR-T正式進入臨床治療HCC還有待進一步評估。

六、基礎(chǔ)肝病治療

我國晚期HCC患者往往合并肝炎肝硬化病史，腫瘤內(nèi)科醫(yī)生在診療過程中，往往只關(guān)注腫瘤病灶是否縮小，但在臨床上許多晚期HCC患者死亡，往往不是由于腫瘤進展，多是由于基礎(chǔ)肝病引起的相關(guān)并發(fā)癥如上消化道出血、肝衰竭、肝性腦病等。因此在治療HCC的同時，對肝病本身的治療同等重要，需做到全程管理。我國晚期HCC患者多數(shù)有HBV/HCV背景，HBV或HCV持續(xù)感染是HCC發(fā)生、發(fā)展的重要因素，因此抗腫瘤治療過程中要密切監(jiān)測患者病毒載量的變化，目前已知多種抗腫瘤治療諸如化療、分子靶向治療及肝動脈化療栓塞術(shù)均可能激活肝炎病毒復(fù)制，導(dǎo)致HCC患者病情進展。癌細胞的生長浸潤及抗腫瘤的治療過程中難免出現(xiàn)肝細胞損傷，因此合適的藥物保肝治療具有重要意義。良好的肝功能基礎(chǔ)是抗腫瘤治療的前提，合適的保肝藥物可以為抗腫瘤治療更好的保駕護航。

七、展望

晚期HCC治療難度大，預(yù)后差，目前仍是臨床上的重大難題和重要挑戰(zhàn)。晚期HCC治療手段雖然較多，但無論是系統(tǒng)化療、分子靶向治療還是免疫治療，在肝癌治療上的作用都是有限的。腫瘤的異質(zhì)性導(dǎo)致不同個體對同一治療方案敏感性差異，如何制定個體化的治療方案，有效評估和預(yù)測治療效果，都是今后必須解決的重要問題。隨著對HCC的發(fā)病機制的理解加深，未來更多的藥物靶點識別，促成科研成果從科研轉(zhuǎn)化到臨床，并制定出最佳的個體化治療方案，協(xié)同發(fā)揮各種治療方法的優(yōu)勢，晚期HCC的不良預(yù)后將大大改善。