恩替卡韋對(duì)低病毒載量的慢性乙型肝炎所致慢加急性肝功能衰竭患者短期生存的影響

劉貴章 夏琴 馮霞 李聲方 許靜 趙登蘊(yùn) 田慶杰

目前，我國(guó)因慢性乙型肝炎導(dǎo)致的ACLF患者死亡率仍居高不下，其發(fā)病機(jī)制與乙型肝炎病毒(HBV)DNA復(fù)制及機(jī)體免疫激活密切相關(guān)，因此通過(guò)抑制病毒復(fù)制從而降低患者的病死率，成為治療的關(guān)鍵[1]。相關(guān)研究表明，核苷(酸)類藥物能有效抑制ACLF患者HBV DNA的復(fù)制，我院采用恩替卡韋對(duì)低病毒載量(HBV DNA<20 000 IU/mL)的慢性乙型肝炎引起的慢加急性肝功能衰竭患者進(jìn)行治療，可顯著改善ACLF患者肝功能并提高生存率，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下：

資料與方法

一、 一般資料

選擇我院自2004年3月至2017年12月住院治療的ACLF患者66例，均經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)通過(guò)，符合《肝衰竭診療指南》[2]中規(guī)定的慢加急性肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)，并符合以下納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)極度虛弱，黃疸迅速加深，有明顯的胃腸道癥狀和出血傾向；(2)血清總膽紅素(TBil)>3.06×103mg/dL；(3)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)>1.5；(4)治療前血清HBsAg、HBeAg至少半年呈陽(yáng)性；(5)HBV DNA<20 000 IU/mL；(6)部分病例病理切片有新的肝細(xì)胞壞死病變；(7)4周內(nèi)出現(xiàn)急性肝衰竭患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)拉米夫定過(guò)敏史者；(2)治療前半年用過(guò)核苷酸類藥物；(3)由病毒性甲型、戊型肝炎或藥物性肝損傷引起的急性肝衰竭患者；(4)患有嚴(yán)重的腎、肺、心和其他器官疾病者；(5)妊娠及哺乳期婦女。所有上述患者均簽署知情同意書(shū)，按照隨機(jī)數(shù)字表抽取法分為對(duì)照組和觀察組各33例。對(duì)照組男21例，女12例，年齡在22～65歲，平均年齡(41.61±12.71)歲，分期：早期8例，中期11例，晚期14例；觀察組男20例，女13例，年齡在24～65歲，平均年齡(42.51±12.31)歲，分期：早期5例，中期16例，晚期12例，兩組患者一般資料比較，無(wú)顯著差異(P>0.05)，具有可比性。

二、 方法

兩組患者均采用護(hù)肝、促肝細(xì)胞再生、降酶、抗感染、腸道內(nèi)營(yíng)養(yǎng)、糾正水電解質(zhì)平衡、糾正低蛋白血癥、降血氨等方面的綜合治療。此基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予拉米夫定片劑(商品名：賀普丁，葛蘭素史克制藥(蘇州)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字20030581)，規(guī)格：0.1 g，14片，服法：飯前服用，1片/次，1次/d；觀察組給予恩替卡韋片劑(商品名：博路定，中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052237)，服法：飯前服用，0.5 mg/d，存在拉米夫定耐藥突變的患者1.0 mg/d，均連續(xù)治療2個(gè)月。

三、 觀察指標(biāo)

觀察治療前后兩組的血清總膽紅素(TBil)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、Child-Pugh評(píng)分、終末期肝病模型(MELD)評(píng)分。對(duì)兩組患者的臨床有效率及治療后4、12、24周生存率進(jìn)行比較。Child-Pugh評(píng)分[3]：最低5分，最高15分，分?jǐn)?shù)越高，肝儲(chǔ)備功能越差；終末期肝病模型(MELD)評(píng)分：MELD(取整數(shù))=9.6×ln(肌酐g/dL×103)+3.8×ln(TBil g/dL×103)+11.2×ln(INR)+6.4[4]，分?jǐn)?shù)越高，病情越嚴(yán)重；INR= PT(患者)/PT(正常血漿)的ISI冪指數(shù)。INR和Tbil應(yīng)用日本 Sysmex CA-5100 全自動(dòng)凝血分析儀、肌酐應(yīng)用羅氏COB-702全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)，使用相關(guān)試劑并嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作，以上均為入院第1天及治療2個(gè)月后的檢查結(jié)果。

四、 療效評(píng)定

治愈：臨床癥狀完全消失，TBil<306 mg/dL且INR<1.5。好轉(zhuǎn)：臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，TBil<1.53×103mg/dL且INR<1.5。無(wú)效：各項(xiàng)臨床癥狀均未有明顯改善，TBil>1.53×103mg/dL且INR>1.5?？傆行?(治愈數(shù)+好轉(zhuǎn)數(shù))/33×100%。生存率=生存人數(shù)/33×100%。

五、 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、 兩組患者治療前后Tbil、INR變化

治療前，兩組TBil、INR均無(wú)顯著差異(P>0.05)；治療后，觀察組TBil、INR較對(duì)照組顯著降低(P<0.05)；其中兩組的TBil、INR與治療前比較均有顯著降低(P<0.05)，具體見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后Tbil、INR變化比較

注：與治療前比較*P<0.05

二、 兩組患者治療前后Child-Pugh、MELD評(píng)分

治療前，兩組的Child-Pugh、MELD評(píng)分均無(wú)顯著差異(P>0.05)；治療后，觀察組的MELD評(píng)分與對(duì)照組比較顯著降低(P<0.05)，Child-Pugh評(píng)分與對(duì)照組比較無(wú)顯著差異(P>0.05)，兩組的Child-Pugh、MELD評(píng)分與治療前比較均有顯著降低(P<0.05)，具體見(jiàn)表2。

表2 兩組患者Child-Pugh、MELD評(píng)分比較

注：與治療前比較*P<0.05

三、 兩組患者臨床有效率情況

治療后，對(duì)照組6例患者治愈，12例患者好轉(zhuǎn)，15例患者無(wú)效，總有效率為54.55%，觀察組11例患者治愈，16例患者好轉(zhuǎn)，6例患者無(wú)效，總有效率為81.82%，觀察組的總有效率與對(duì)照組相比具有顯著差異(χ2=5.66，P<0.05)。

四、兩組患者治療后4、12、24周生存率情況

治療后，兩組4周生存率均為100%，觀察組12周生存率為81.82%，24周生存率為72.73%,與對(duì)照組比較均有顯著差異(P<0.05)，具體見(jiàn)表3。

表3 兩組患者隨訪4、12、24周生存率情況比較(例數(shù)，%)

討 論

我國(guó)作為乙型肝炎高發(fā)區(qū)，大多數(shù)慢加急性肝功能衰竭患者均為HBV病毒感染，HBV病毒大量復(fù)制，會(huì)誘發(fā)機(jī)體代謝異常，導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡及壞死，嚴(yán)重威脅患者生命安全[5]。

本研究中，服用恩替卡韋的觀察組和拉米夫定的對(duì)照組TBil、INR和MELD評(píng)分在治療后均顯著降低(P<0.05)，但觀察組降低幅度明顯大于對(duì)照組(P>0.05)，提示恩替卡韋作為鳥(niǎo)嘌呤核苷類似藥物，通過(guò)抗病毒作用，競(jìng)爭(zhēng)性抑制慢加急性肝功能衰竭患者體內(nèi)HBV病毒多聚酶的合成和延長(zhǎng)[7]，減少病毒在細(xì)胞間的擴(kuò)散程度，從而減輕免疫細(xì)胞對(duì)肝細(xì)胞的攻擊，降低炎癥和黃疸發(fā)生的可能性，保證凝血功能及肝代謝功能，改善肝儲(chǔ)備功能。兩組患者治療后Child-Pugh評(píng)分無(wú)明顯變化，可能是因評(píng)分包括肝性腦病的存在與否及其程度、腹水、血清膽紅素、血清白蛋白濃度及凝血酶原[8]，導(dǎo)致估計(jì)肝功能狀況時(shí)得以全面考慮，縮小了比較結(jié)果的差異。

有研究指出，長(zhǎng)期使用拉米夫定會(huì)導(dǎo)致HBV病毒耐藥性逐漸增加，臨床治愈效果不夠理想[9]。本研究結(jié)果也證實(shí)，觀察組的臨床總有效率、12周生存率及24周生存率都顯著高于采用拉米夫定治療的對(duì)照組(P<0.05)。在肝細(xì)胞大量壞死的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)難以控制的臨床綜合癥狀[10]是導(dǎo)致ACLF患者最終死亡的原因，本研究中對(duì)照組在治療后第24周死亡人數(shù)為22人，其中19人因臨床綜合癥狀死亡，且晚期14例患者均死亡，說(shuō)明采用拉米夫定治療已不能影響晚期肝病患者死亡的結(jié)局。采用恩替卡韋的觀察組治療后第24周死亡人數(shù)僅為9人，顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。恩替卡韋臨床應(yīng)用效果較顯著的原因可能是(1)HBV病毒載量較低時(shí)對(duì)恩替卡韋的耐藥性作用小，病情控制較快；(2)治療時(shí)間較短，還未觀察到HBV病毒耐藥性的發(fā)生。但本研究樣本有限，從統(tǒng)計(jì)學(xué)層面分析可能對(duì)研究的準(zhǔn)確性有所影響，且治療后隨訪時(shí)間較短，未對(duì)遠(yuǎn)期療效進(jìn)行研究，所以恩替卡韋治療低病毒載量的慢性乙型肝炎引起的慢加急性肝功能衰竭患者的長(zhǎng)期療效分析還有待長(zhǎng)時(shí)間的觀察。

綜上所述，恩替卡韋可有效降低低病毒載量的慢加急性肝功能衰竭患者的血清總膽紅素(TBil)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)及終末期肝病模型(MELD)評(píng)分，對(duì)HBV病毒具有一定抑制作用，并且顯著提高患者短期生存率，臨床效果較好，值得推廣應(yīng)用。